视网膜电图:ERG由Ido Perlman绘制

被罩帕尔曼

1.历史的观点。

早在1865年,霍姆格伦就发现光刺激会引起两栖动物眼睛电势的变化。不久之后,来自苏格兰的杜瓦也报告了类似的发现。他指出,光线通过之前被遮盖的瞳孔照射,会引起检流计的轻微移动,这表明角膜相对于眼睛后部有正的电变化(阿明顿,1974)。这种由光引起的眼睛电活动被称为视网膜电图。现在视网膜电图反应通常缩写为ERG。

戈奇(1903)第一个报告了眼睛对闪光的反应由两个波组成;首先角膜变成负的,然后出现一个更大振幅的正波。后来,艾茵托芬和乔利(1908)将ERG反应分为三波。打开光刺激后立即出现的第一波是角膜上的负波。紧随其后的是一波正波和最后一波同样是正的慢波。Einthoven和Jolly(1908)认为光刺激引发了一系列反应,导致产物a、B和C的形成,而每一个电波都表明了“相关”产物的变化。这些作者的工作为目前使用的ERG分析形式奠定了基础。这种波被称为a波、b波和c波。另外一种角膜阳性波,在闪光结束时很少被记录,叫做d波。

图1显示了不同物种的ERG反应。这些反应是在适应黑暗的状态下对强光刺激的反应。龟眼的ERG(图1A)由长步长(900ms)的光诱发,显示了在刺激偏移处产生的a波和b波复波与d波分离。在图1B (Oakley, 1977)中,使用持续40秒的亮光刺激来记录牛蛙的ERG。a波和b波之后是缓慢的角膜阳性c波。刺激终止后,出现d波。兔(图1C)和人(图1D)的ERG反应是由快速明亮的闪光(持续时间为50或100ms)引起的,因此,只能看到a波和b波。在人的反应中(图1D),在b波的上升肢上也可以看到快速振荡。不同物种的ERGs在振幅和模式上存在明显差异。这种变化的部分原因是由于物种的差异,特别是杆和锥的相对密度,而技术因素,如光刺激的持续时间和强度和记录方法也会影响波形。 Nevertheless, ERG responses of turtle, bullfrog, rabbit and human (Fig. 1), in addition to those recorded from other vertebrate species, are characterized by the basic features of a negative a-wave followed by a positive b-wave.

图1所示。(A)为分离A波和b波与d波,900ms光刺激下海龟pseuddemys scripta elegans的ERG反应。(B)牛蛙在长时间(40秒)光刺激下的ERG,除了显示a波、B波和d波外,还显示c波(Oakley, 1977)。(C)兔子对白光闪光(20_s)的ERG反应。(D)典型的临床记录的人的ERG反应。注意b波上升翼上的快速振荡。每个ERG响应的校准条分别标明

1911年,派珀发表了他对ERG的分析。他将ERG分为3个部分:I, II和III(阿明顿,1974)。与艾茵托芬和乔利认为波反映了短暂的化学过程不同,派珀认为所有的ERG成分都在光刺激的持续时间内持续。根据Piper的说法,前两种波I和II具有不同的延迟和时间特性,因此它们之间的相互作用导致了a波和b波的形成。第三波相当于c波。尽管派珀的分析非常投机,而且只基于一些事实,但这种解释与艾茵托芬和乔利的解释一起,为ERG是几个组成部分的结果这一观点奠定了基础。1933年,Ragnar Granit发表了一篇更详细的关于猫ERG组成部分的研究,如图2所示(Granit, 1933)。他使用角膜电极记录了麻醉猫的ERG,并观察到随着麻醉程度的加深,不同成分逐渐被去除。Granit按照它们消失的顺序将不同的成分命名为:P-I、P-II和P-III。P-I成分是一种缓慢的角膜阳性波。 P-II is also a corneal-positive wave that rises relatively fast to a peak amplitude and then recovers to an intermediate potential while the light stimulus is still on. The last component, P-III, which was the most resistant to the level of anesthesia, is a cornea-negative wave that develops faster than the other two and remains as a negative potential for as long as the light stimulus is on. The component analysis of Granit has been modified slightly over the years but remains the basis for our understanding of the ERG. For his work on the ERG, Ragnar Granit won the Nobel Prize for Physiology and Medicine in 1967.


图2 a。1954年诺贝尔生理学和医学奖得主拉格纳·格兰尼特

图2 b。猫对2秒光刺激的ERG反应。P-I、P-II和P-III这三个成分是通过加深麻醉状态而分离出来的(Granit, 1933)

2.ERG记录的电学基础。

ERG反应通过位于角膜、玻璃体或视网膜内不同位置的活性细胞外电极记录。当电流沿着带有电阻的细胞外基质扩散时,活组织的细胞外电活动记录就成为可能。脊椎动物视网膜细胞外电流的一个例子是“暗”电流从光感受器的内段扩散到外段(参见光感受器章节)。

在脊椎动物的视网膜中,光感受器是平行排列的,因此,它们的“暗”电流是平行和汇总的,产生强烈的径向细胞外电流,从内核层流向色素上皮。同样,所有视网膜细胞类型的细胞外电流只有在向放射状定向时才会汇总。相反,由于视网膜外侧排列是完全对称的,横向电流会相互抵消。因此,当均匀的光刺激指向整个视网膜时,只有径向细胞外电流形成。我们假设光刺激引起细胞外电流从源流向汇。这些电流将通过不同的途径流动,包括局部的和远程的。我们可以将这些电流分为两个主要通路,局部通路(A)和远端通路(B),如图3a所示。通路A中的电流通过局部通路,完全停留在视网膜内,而通路B中的电流通过玻璃体和前眼组织离开视网膜,通过巩膜、脉络膜和色素上皮层返回视网膜。通过B通路的光诱导电流可以用眼外电极以无创的方式记录,如图3a所示。


图3。光刺激后形成的细胞外电流示意图。通路A表示视网膜内的局部电流,而通路B表示电流通过玻璃体和角膜离开视网膜,并通过脉络膜和色素上皮返回视网膜。人的ERG记录是沿着B路径进行的

图3 b。。当视网膜受到光刺激时,IA和IB电流通过的电阻电学图(图3a)。电流源I,代表视网膜在光刺激下产生的电流。通路A是电流在视网膜内的局部通路,通路B是从视网膜出发,经过玻璃体、晶状体、角膜、眼外组织,通过巩膜、脉络膜和色素上皮返回视网膜的远端通路

根据电学中的欧姆定律,当电流流过电阻时,形成的电势梯度等于电流的大小乘以电阻的大小的乘积。通过应用这一定律,我们可以推导出电流、IA和IB(图3a)、眼组织电阻和电位差测量之间的关系。图3b显示了眼睛的等效电路(Rodieck, 1973)。光刺激诱发细胞外电流(源I),它分为两条通路;一个通过视网膜(局部通路,图3a中的IA),另一个通过视网膜外和眼组织(远端通路,图3a中的IB)。每个组织(如视网膜、玻璃体、巩膜、脉络膜、色素上皮)在图3b中用电阻器表示。根据欧姆定律,两点之间的电位差与电流流经的路径无关。因此,可以对本地或远端路径计算A点和B点之间的电压差。

一个R1=我B(右2+ R3.+ R4+ R5+ R6)(方程1)

由于方程右边的电阻之和(R2+ R3.+ R4+ R5+ R6)大于R1,电流I一个的值必须大于当前的IB

当使用两个电极记录视网膜的光致电活动时,如果在产生电反应的细胞两侧的A点和B点之间测量,将监测到最大的光致电位变化。然而,当在慢性实验中记录人类或实验动物的视网膜电图时,电极不能插入视网膜。另一种方法是从眼外位置进行记录,方法是在眼外放置活动电极和参考电极。如果这些电极被放置在图3b中指定为C和D的位置上,它们之间的电压梯度由

VC- - - - - - VD=我B* R4(公式2)

VC- - - - - - VD=我一个R1——我B(右2+ R3.+ R5+ R6)方程(3)

这就是ERG:光诱发电位的变化与视网膜内的光诱发电活动有关。一般来说,当视网膜功能恶化时,视网膜上的光致电活动减少。我的潮流一个和我B会更小,ERG也会更小,从而提示视网膜病变

然而,我们必须记住,不同电阻的大小,更重要的是,它们之间的关系也会影响用眼外电极测量的ERG。光诱导视网膜活动产生的电流分为局部通路和远端通路取决于这两个通路的相对电阻。由式(1)可得

一个/我B= (R2+ R3.+ R4+ R5+ R6) / R1方程(4)

任何一个电阻的改变都会引起眼外通路电流大小的改变(IB)和ERG (VC- - - - - - VD)会发生改变,而与视网膜功能无关。因此,为了临床和/或研究目的正确使用ERG,需要了解不同的耐药性和了解影响它们的因素。

色素上皮层(r膜)对眼部组织的电流具有最高的电阻(Brindley, 1956;布林德利和滨崎,1963年;Byzov, 1968;Ogden and Ito, 1971),用图3b中的大电阻器R6表示。因此,这个电阻器大小的任何变化都会影响视网膜通路(I一个)和远程路径(IB).这种变化将反映在用眼外电极测量的ERG反应中。这种抗药性分布的变化可能解释了ERG反应量级的物种差异和特定物种内的主体差异。Arden和Brown(1965)已经认识到眼组织抵抗力的重要性。他们用重油代替猫的玻璃体,以消除从视网膜到远处部位的电流流动,从而确保从视网膜表面记录大量潜在的局部ERG。在临床环境中,有充分的证据表明,在接受玻璃体切除手术和玻璃体注射硅油的巨大视网膜撕裂患者中,ERG可以显著降低。由于硅油不导电,玻璃体的电阻增加了几倍,导致电流IB降低到ERG的振幅非常小(Doslak et al. 1980;福斯特等人1985年;Doslak, 1988)。

3.主要ERG波的起源。

Granit(1933)将猫的ERG分为三个部分;P-I, P-II, P-III(图2)。由他的分析可知,负a波是负P-III分量的前缘;正b波反映的是P-II和P-III的总和,慢c波反映的是P-I和P-III的总和。然而,需要了解不同成分的细胞起源。基本上,有两种方法,生理学和药理学,被用来解剖这些细胞起源。生理学实验基于这样的假设:特定ERG成分的产生器位于特定的视网膜层,因此,当它们通过视网膜内微电极时,特定ERG波的极性将发生逆转。这些当前的源密度分析确实揭示了不同ERG成分在视网膜内的解剖位置。ERG分析的药理学方法是基于视网膜生理学和生物物理学。在这些实验中,使用特定的细胞机制激动剂和拮抗剂,然后分析它们对ERG的影响。

在下一节中,我们将讨论a-、b-和c波的来源,不是根据它们在ERG反应中的时间顺序,而是根据它们产生的视网膜水平,从最远端的色素上皮开始。

3.1耦合波:

c波,对应于Granit的P-I成分(图2),现在已知起源于色素上皮。Noell(1954)首次提出了这一点。他证明,全身注射叠氮化钠引起视网膜产生一种类似于ERG c波的电势。叠氮化物诱发的电位不受碘乙酸的影响,因为碘乙酸会破坏感光细胞,也不受切割视神经的影响,因为切割视神经会导致神经节细胞变性。当从色素上皮细胞中提取细胞内记录时,直接证明了c波起源的这种解释。从这些细胞对光刺激的响应中记录的潜在变化在形状和时间特性上与ERG c波相同(Steinberg等,1970)。此外,当视网膜与色素上皮分离时,ERG反应包含正常的a波和b波,但c波消失。图4显示了滑板眼杯的ERG记录,包括a波、b波和c波(上迹)。当视网膜与巩膜和色素上皮分离时,ERG反应只包含a波和b波。此外,天冬氨酸通过阻断光感受器到双极细胞的传输,完全消除了b波(图4)(Pepperberg等,1978)。

图4。从滑板上录下来的ERGs。在视网膜与色素上皮细胞分离(中迹)和视网膜暴露于天冬氨酸(下迹)之后,从整个眼杯(上迹)进行记录(Pepperberg等人,1978年)。

只有开发出对钾敏感的微电极,色素上皮细胞产生c波的确切机制才得以揭示。色素上皮细胞是功能不对称的细胞,其基底膜(向脉络膜方向)比顶端膜(视网膜侧)对钾离子的通透性低。这种不对称导致视网膜和脉络膜之间存在恒定的电位差,视网膜一侧相对于脉络膜一侧为正。这也被称为“眼睛的站立电位”。静电位对细胞外钾离子浓度非常敏感。任何一侧钾离子浓度的变化都将表现为整个跨上皮电位的变化。用光感受器层中的钾敏感微电极测量显示,由于光感受器中的光诱导电活动,光诱导细胞外钾离子浓度下降。色素上皮细胞顶端膜附近的细胞外钾离子浓度的降低表现为跨上皮电位的增加,视网膜侧相对于脉络膜侧变得更加阳性。这是用角膜电极记录的ERG c波(Oakley and Green, 1976;奥克利,1977)。 Figure 5 shows simultaneous recordings of the ERG and the potassiumretinogram (KRG) in the frog retina. To simplify the comparison, the KRG responses are inverted, thus a positive deflection in this figure means a reduction in extracellular concentration of potassium ions. The intensity series (Fig. 5A) indicates that the temporal properties of the KRG match closely with those of the ERG c-wave. The intensity-response curves show excellent correlation between peak amplitude of the c-wave and peak reduction in potassium concentration (Fig. 5B).

图5所示。(A)用双管微电极同时记录青蛙视网膜远端ERG和KRG的变化。KRG响应的极性与ERG c波相反。三种不同强度的光刺激被应用。(B)比较ERG c波和KRG的峰值时间(上面板)和峰值振幅(下面板)(Oakley and Green, 1976)

虽然c波起源于色素上皮,但它依赖于光感受器的完整性,因为光感受器中的光吸收会触发一系列事件,导致细胞外钾离子浓度的降低。因此,ERG c波可用于评估光感受器、色素上皮细胞的功能完整性以及它们之间的相互作用。

3.2一波:

ERG a波是Granit P-III分量的先导部分。现在已经证明P-III可以被进一步分为两个部分:快速P-III和缓慢P-III(村上和Kaneko, 1966;Sillman et al., 1969a)。关于这些波的起源的最重要的信息是从视网膜内微电极的ERG记录中获得的(Tomita, 1950;布朗和威塞尔,1961a, 1961b;布朗和村上,1964a;布朗,1968)。这些研究表明光感受器层是快速P-III波的起源。用两个微电极在大鼠视网膜上的差分记录显示,a波是由细胞外径向电流引起的。这是“光”电流,基本上反映了由于光感受器外节段的光吸收和cmp门控阳离子通道的关闭而导致的“暗”电流的减少(见光感受器章节)(Penn和Hagins, 1969; Sillman et al., 1969b).

当从光感受器释放的神经递质的身份为人所知时,研究ERG A波起源的药理学方法成为可能。由于l -谷氨酸是光感受器的神经递质,将视网膜暴露于l -谷氨酸激动剂或拮抗剂可以有效地阻断来自光感受器的突触传递,隔离光感受器对ERG的贡献。这可以通过将离体的鳐鱼视网膜暴露于l -天冬氨酸(一种兴奋性酸性氨基酸)来实现(图4,下部微量)。图6显示了在玻璃体内注射l -谷氨酸或2-氨基膦酸丁酸(APB)到一只眼和另一只对照眼(分别为A和B)注射生理盐水3小时后,记录的黑暗适应兔的ERG反应。与对照眼相比,两种药物都能有效分离实验眼中ERG的P-III成分。这些和许多其他的研究表明,ERG的P-III成分,或更具体地说,快速P-III,反映光感受器的光诱导活性。ERG的这个组成部分也被称为“受体组成部分”。

图6所示。通过玻璃体内注射l -谷氨酸(A)或2-氨基膦酸丁酸(B)消除兔体内ERG B波(P-II)。右眼注射实验药物(下微量),左眼注射生理盐水(上微量)作为对照。在这两个实验中,药物成功地消除了P-II,从而揭示了P-III成分的整个时间过程

由于P-I波的振幅较大,在正常的ERG反应中无法识别P-III的缓慢成分。然而,通过将视网膜与色素上皮分离,P-I可以被消除,通过将视网膜暴露于药物(如天冬氨酸),阻断从光感受器到内核层神经元的突触传递,P-III成分可以被分离和研究(Witkovsky等人,1975)。对细胞外钾离子浓度和在不同视网膜深度分离的ERG的P-III成分的测量表明,视网膜胶质细胞(Müller)参与了缓慢P-III的生成。Müller细胞对钾离子具有高渗透性。因此,由于光感受器吸收光,光感受器层钾离子胞外浓度的降低,引起Müller细胞跨膜电位的变化,并表现为ERG的慢P-III成分。

3.3 b-wave:

ERG b波一直是许多小组广泛研究的主题,因为它是用于视网膜功能临床和实验分析的人类ERG记录的主要组成部分。图4和图6中的数据清楚地表明,b波起源于光感受器突触后的视网膜细胞。通过用l -天冬氨酸(图4)或l -谷氨酸(图6A)填充突触后受体,阻断从光感受器到二级视网膜神经元的突触传递,消除ERG b波并分离P-III成分。事实上,任何阻断光感受器突触传递的方法,如与钴离子或与高镁低钙溶液的融合,都将消除ERG b波(Furakawa和Hanawa, 1955;Sillman等人,1969a;Pepperberg和Masland, 1978)。在实验动物中,当通过视网膜中央动脉的血流被故意阻塞时,b波也会被消除(Noell, 1954;Brown和Watanabe, 1962),或人类患者(Nilsson, 1971)。由于神经视网膜由视网膜血管系统提供,光感受器由脉络膜丛提供,这种实验操作,或病理病例,有效地消除了光感受器在神经视网膜中的光诱导电活动。

对视网膜内ERG在不同视网膜深度的电生理记录进行槽源分析,进一步揭示了b波(P-II)发生器的位置。Faber(1969)第一个计算了兔眼ERG b波下的细胞外电流。他报告说,b波汇聚在视网膜的远端,很可能在外丛状层,而源分布在近端和远端。唯一具有类似b波源和汇的空间分布的视网膜元素是Müller胶质细胞。事实上,来自Necturus视网膜Müller细胞的细胞内记录支持了Faber的观点(Miller和Dowling, 1970)。Müller细胞对光刺激的缓慢去极化反应遵循时间模式,与从同一视网膜记录的ERG b波相似。此外,Müller细胞的光响应和ERG b波的振幅-刺激强度关系相似。基于这些观察,Miller和Dowling(1970)认为,视网膜远端Müller细胞膜的去极化导致细胞外电流以b波的形式表达。穿透Müller细胞细胞膜的细胞外离子浓度的变化可能引起膜电位的变化。最有效的是钾离子(Miller, 1973)。

b波产生于Müller细胞膜电位的变化,这是由光诱导的细胞外钾浓度的变化引起的,这是“Müller-cell假说”的基础。自第一次提出以来,这个想法已经被许多研究人员通过Müller细胞的细胞内记录、细胞外钾浓度的测量和在不同视网膜深度的ERG记录进行了测试。对泥狗进行了研究(Karwoski和Proenza, 1980;Karwoski等人,1985),青蛙(Newman, 1980;纽曼和奥杰特,1984年;Newman, 1985),鱼(Kline等人,1978,1985),兔子(Dick等人,1985;Karwoski and Xu, 1999),猫(Brown and Wiesel, 1961a, 1961b;Arden and Brown, 1965)和monkey (Heynen and van Norren, 1985a, 1985b)。这些和其他研究报告光诱导的细胞外钾在外丛和内丛层的增加。这种增加被认为最有可能是由于去极化视网膜神经元的泄漏。 It was assumed that the origin of potassium increases in the outer plexiform layer was bipolar cells, most specifically ON-center bipolar cells that were depolarized by light (Dick and Miller, 1985). In the inner plexiform layer, the increase in extracellular potassium resulted from light-induced activity of amacrine and ganglion cells (Karwoski and Proenza, 1977; Dick and Miller, 1985). The change in potassium alters the membrane potential of Müller cells, generating electrical currents in these two regions of the Müller cell, and exiting through its distal and proximal ends (Ripps and Witkovsky, 1985). Depth recordings of extracellular concentration of potassium and of local field potentials are shown in figure 7A (Karwoski et al., 1985). The reduction of [K+o在光感受器层和外丛状层和内丛状层的增加可以清楚地看到。对这些数据的电流源密度分析(图7A)得出了如图7B所示的电流路径(Newman, 1985)。


图7 a。ERG b波的穆勒细胞假说。光诱导的细胞外钾离子浓度(_VK)和局域场电位(_V0)变化的深度剖面(Karwoski et al., 1985)

图7 b。细胞外电流的途径被认为是ERG b波产生的基础。这两个汇(OPL和IPL)反映了光诱导电活动引起的细胞外钾离子的增加。由于穆勒细胞端足的高钾电导,玻璃体充当了一个大电流源(Newman, 1985)。

更多关于ERG b波来源的证据是通过谷氨酸受体特异性激动剂和拮抗剂获得的。将脊椎动物视网膜暴露于谷氨酸代谢受体的特异性激动剂2-氨基-4-膦丁酸(APB)下,可消除ERG b波(Gurevich和Slaughter, 1993),如图6B所示。由于apb敏感的代谢性谷氨酸受体只存在于on中心的双极细胞中(Slaughter and Miller, 1981),这一发现明确表明这些双极细胞参与了b波的产生。6,7-二硝基喹啉-2,3-二酮(DNQX)对ERG的影响得到了进一步的支持。这种药物是AMPA/KA型谷氨酸受体的特异性拮抗剂,可能是通过消除阻碍形成b波的电流源来增强b波。在灵长类动物中,siving和合作者(1994)提出光激ERG反应的b波主要由on中心的双极细胞贡献,而off中心的双极细胞则与之相反。这导致了这些细胞类型的“推拉模型”(siving et al., 1994)。最近更详细的库源分析(Karwoski和Xu, 1999)、ERG的药理解剖(Green和Kapousta-Bruneau, 1999)和mGluR6敲除小鼠的实验(Masu等人,1995)(mGluR6是视网膜上on -双极传递光受体的特异性受体,参见双极细胞章节)直接指向on -中心双极细胞在没有Müller细胞的情况下产生ERG b波。

兔玻璃体注射钡离子的实验没有消除ERG b波。在一定条件下,钡离子甚至引起b波的增强,如图8所示(Lei and Perlman, 1999)。因为钡离子几乎完全阻断了Müller细胞的钾通透性(Newman, 1989;Reichelt和Pannicke, 1993;Linn et al., 1998),如果b波产生的Müller细胞假说是正确的,那么所使用的剂量有望消除ERG b波。但ERG在图8中的响应显示,情况并非如此。将氯化钡溶液注入一只眼的玻璃体,同时将生理盐水注入另一只眼的玻璃体,测试其效果。注射氯化钡的实验眼的ERGs比对照组眼的ERGs增加。这一观察结果反对ERG b波的Müller细胞假说,因此支持ON-center双极细胞假说。

图8所示。钡离子对兔ERG反应的影响。右眼玻璃体注射含氯化钡的生理盐水,左眼玻璃体注射含氯化钡的生理盐水(分别为上眼和下眼)。2小时后注射钡离子的眼睛的ERG反应增强(Lei和Perlman, 1999)

甚至最近的研究也在寻找视网膜内部对ERG b波的贡献。利用河豚毒素(TTX)阻断三级视网膜神经元(无分泌细胞和神经节细胞)的动作电位,以及针对GABA和甘氨酸受体的特异性拮抗剂,得出结论,三级神经元对ERG b波的振幅和动力学有贡献(Dong和Hare, 2000)。由于a波是P-III和P-II的和,因此a波也受到TTX应用的影响。在图9A中,来自兔的亮闪ERG反应显示在对照条件下和玻璃体腔注射双丘碱和马钱子碱分别阻断GABA后一个和甘氨酸受体,添加TTX后。ERG (a波b波复波)的基本波形没有被这些药物改变,但在双木碱和士的宁后,b波增强,表明抑制作用被去除。TTX后,b波略有减少,但主要是延迟,表明快速成分的去除。以上药物在5只兔体内的平均(+/- s.d.)见图9B。结果表明,双蕊碱+士的宁混合后,b波振幅显著增加,TTX显著延迟达峰时间。上述结论得到了另一项虎蝾螈视网膜眼杯制备的研究的支持,表明药物破坏三级神经元的活性会导致b波增强(Awatramani et al., 2001)。b波也被发现受到调节GABA的药物的影响C型受体表明,从无分泌细胞到双极细胞的负反馈可以塑造双极细胞的光响应,从而影响ERG b波的振幅和动力学(Dong和Hare, 2002)。伽马氨基丁酸一个和GABAC通路也被发现影响大鼠视网膜的ERG b波(Kapousta-Bruneau, 2000)。双苏碱,GABA的拮抗剂一个型受体增强b波,而3-氨基丙基膦酸(3-APMPA)是GABA的拮抗剂C-type受体减少了它。

图9所示。(A)双木碱+士的宁混合物对一只兔ERG反应的影响(痕量2)。然后,在混合物中加入TTX以阻断刺穿活性(痕量3)。将药物注射到兔眼玻璃体中。(B)不同药物对B波振幅(左)和至峰时间(右)的平均影响。p<0.01水平的显著差异用两个星号表示(Dong and Hare, 2000)

4.小组的其他次要组成部分

除了三个主要波(a, b和c)外,根据实验记录条件,ERG中还可以识别出其他分量。其中一些用于临床评价人类视网膜功能,而另一些主要用于研究目的。

4.1早期受体电位(ERP):

当使用非常明亮的闪光来刺激猴子的眼睛(Brown and Murakami, 1964a, 1964b)、大鼠的眼睛(Cone, 1964)或人眼(Yonemura and Kawasaki, 1967)时,首次发现了眼睛光诱导活动的这一组成部分。这种电反应在刺激开始后立即出现,并具有如图10所示的双相模式。人类的ERP在1.5毫秒内结束,随后是a波。用微电极对ERP的深度记录和细胞内记录得出ERP起源于光感受器的结论(Brown et al., 1965;村上和Pak, 1970年)。ERP的振幅直接取决于刺激强度和光感受器外节段视觉色素的浓度。因此,我们认为ERP反映了视觉色素分子由于光子吸收引起的构象变化而发生的偶极子变化。ERP已被用于研究,以非侵入性的方式跟踪在光线适应过程中视觉色素的浓度,以及在黑暗中暴露在导致大量色素漂白的强光下(霍奇金和O 'Bryan, 1977)。在人类中,只有偶尔进行ERP记录,以便估计色素性视网膜炎(一种光感受器疾病)患者的视紫红质密度(Berson和Goldstein, 1970a, 1970b)。此外,研究表明,没有视觉缺陷的x关联色素性视网膜炎携带者可以通过他们的ERP记录减少来识别(Berson和Goldstein, 1970b)。

图10所示。图10:典型的人眼早期受体电位(ERP),由非常明亮的闪光引起(箭头)。确定了两个波,正的R1和负的R2 (Yonemura和Kawasaki, 1967)

4.2振荡电位(OPs):

当用强光刺激诱发人或动物的ERG时,可以在b波的上升相位上识别出低振幅振荡波。这些小波比a波和b波的复波快得多。它们的频率在100-150Hz之间,最好的隔离方法是在ERG波上使用带通滤波器,以消除缓慢的、振幅较大的a波和b波。图11显示了一个例子(Asi和Perlman, 1992)。在ERG响应中可以看到小振幅快速小波(图11a),但无法测量。当使用适当的数字滤波器并增加放大时,振荡电位被隔离(图11b)。为了推导功率谱(图11c)和这些电位的幅值和频率的定量评估,可以应用快速傅立叶变换(FFT)。

图11所示。通过应用数字滤波器(b)从人眼的明亮闪光ERG响应中隔离振荡电位(a)。对隔离振荡电位应用FFT程序,以获得功率谱(c) (Asi和Perlman, 1992)

深度记录显示,当微电极位于视网膜内部时,OPs达到最大振幅(Brown, 1968)。由于OPs的振幅刺激强度与b波有显著差异,因此认为这些波是在内部丛状层中产生的(Ogden, 1973;Wachtmeister和Dowling, 1978)。OPs的确切细胞起源尚不确定。药理学研究和深度记录使我们相信它们反映了无分泌细胞、神经节细胞和双极细胞之间的负反馈通道产生的细胞外电流(Wachtmeister和Dowling, 1978;Yonemura和Kawasaki, 1979;Heynen等人,1985)。

OPs对局部视网膜缺血非常敏感。因此,在a波和b波波形和振幅保持正常的情况下,OP记录可以表明视网膜内轻度视网膜缺血(Speros和Price, 1981)。这种情况发生在糖尿病视网膜病变中。因此,OP记录有时被用作糖尿病视网膜病变背景的指标(Larsen等人,1980;西蒙森,1980;布雷斯尼克和帕尔塔,1987年;Asi和Perlman, 1992)。

4.3递波:

只有在较长时间(>100ms)的光刺激下,及时分离ERG反应的ON和OFF阶段,才能看到d波。电流源密度分析表明其来源为OFF-center双极细胞(Xu和Karwoski, 1994,1995)。两栖动物视网膜的药理研究(Stockton和Slaughter, 1989;1993年,古里维奇和斯勒特;Szikra和Witkovsky, 2001)和灵长类动物(Sieving等人,1994)使用ON双极细胞谷氨酸代谢受体和OFF双极细胞AMPA/KA型受体的选择性阻滞剂,表明ERG的d波完全依赖于AMPA/KA型突触传递,即光感受器和OFF中心双极细胞之间的突触传递。

如图12所示。在这张图中,反应是用视网膜远端的微电极记录的,因此,波的极性与用视网膜近端、玻璃体或角膜的活性记录得到的波的极性相反。a波是正的,b波是负的d波是负的。DNQX是一种AMAP/KA型谷氨酸受体的特异性拮抗剂,暴露于DNQX后,a波减弱,b波增强,d波极性逆转(图12b)。b波的增强反映了来自三级视网膜神经元的相反贡献的去除(Dong and Hare, 2000;Awatramani et al., 2001)。a波振幅的降低并不反映DNQX的直接作用,而是P-II的增强,通常与P-III相反。d波极性的反转反映了其起源于偏中心双极细胞。三阶视网膜神经元也可能参与ERG d波(Awatramani et al., 2001)。

图12所示。AMPA/KA型谷氨酸受体特异性拮抗剂DNQX对虎蝾螈ERG反应的影响。波的极性是相反的;a波是正的,b波是负的,d波是负的(Gurevich & Slaughter, 1993)

d波只能在长时间的光刺激下记录。在持续时间较短的光刺激下,d波倾向于与b波结合。这一现象导致对先天性静止性夜盲症(CSNB)或黑色素瘤相关视网膜病变(MAR)患者的早期研究得出结论,视锥系统功能正常,只有视杆系统受到影响。使用长时间的光刺激表明,杆状系统和锥体系统的ON通路都受到影响,只有锥体系统的OFF通路显示正常功能(见双极细胞一章)(Miyake et al., 1987;Alexander等人,1992)。

4.4 Scotopic阈值响应(STR):

当在适应黑暗的状态下施加非常微弱的光刺激(低于P-II阈值)时,蟾蜍(Gouras, 1958)和猫(Arden and Brown, 1965;Sieving等人,1986a)、绵羊(Knave等人,1972)、猴子(Wakabayashi等人,1988)和人类(Finkelstein等人,1968;Sieving和Nino, 1988)。这种电位被称为scotopic threshold response (STR),表明它是在接近杆状阈值的光刺激下记录的。在适应黑暗的猫视网膜的不同深度,用双管电极同时记录场电位和钾浓度,表明STR起源于光诱导的视网膜近端钾离子胞外浓度的变化(影响Müller细胞的膜电位)(Sieving等人,1986a;弗里斯曼和斯坦伯格,1989b)。钡离子阻断了Müller细胞的钾导,但没有光诱导细胞外钾浓度的增加,也消除了STR,如图13所示(Frishman和Steinberg, 1989b)。

图13所示。BaCl2对暗适应猫视网膜近端STR和细胞外钾离子浓度的影响。钡离子消除了STR,但对光诱导视网膜近端细胞外钾浓度的增加没有影响(Frishman和Steinberg, 1989b)。

由于STR是角膜的阴性成分,有时后面是阳性成分,它类似于ERG a波/b波复波,可能被误解。在猫和猴子的一项详细研究中发现,天冬氨酸可以消除STR,而明亮的光刺激引起的a波则被保留,支持STR的后受体起源(Wakabayashi et al., 1988)。图14比较了正常条件下和玻璃体内注射l -天冬氨酸后cat STR和A波的振幅强度(A)和潜伏期强度(B)数据(Wakabayashi等,1988)。记录STR反应时,光刺激的调暗超过3个对数单位。l -天冬氨酸消除了STR,但不影响a波。

图14所示。在适应黑暗的猫身上记录的STR和A波的振幅强度(A)和延迟强度(B)。比较玻璃体内注射l -天冬氨酸前后的测量结果(分别为开圈和填充符号)(Wakabayashi等,1988)

4.5并购浪潮:

m波最初在冷血脊椎动物中被描述为刺激开始和抵消时的负持续电位变化(Karwoski和Proenza, 1977)。在猫的光适应视网膜中也有m波的描述(siving et al., 1986b;freshman等人,1992)。它被认为是由于光诱导视网膜近端细胞外钾的增加而引起的Müller细胞膜电位的变化(Karwoski和Proenza, 1977, 1980)。这一建议后来得到了实验的支持,实验中钡离子用于阻断Müller细胞的钾电导,消除了m波(Karwoski et al., 1989)。

在不同的光刺激和特定药物调节ON- off通道活性的条件下,我们可以通过同时记录不同视网膜深度的场电位和钾浓度来了解更多关于m波的信息。图15比较了不同光斑大小下m波与钾的变化。m波由ON波和OFF波组成,随着刺激直径的增大,振幅减小。光诱导钾离子增加的波形相似;刺激开始和抵消时的短暂增加。这与刺激光的直径的关系是相似的。这些实验支持了这样一个假设:在适应光的猫视网膜中,m波是由于视网膜近端细胞外钾浓度的变化以及ON和OFF通道的活动(freshman et al., 1992)。添加钡离子阻断Müller细胞的钾导并不能完全消除m波。一个小的,持续的去极化分量在光开始加上一个负的OFF分量。显然,神经元的直接作用导致了m波,而主要作用是OFF波(freshman et al., 1992)。

图15所示。改变光源直径对m波(左列)和细胞外钾浓度(右列)的影响。用双管电极同时记录黑暗适应猫视网膜近端的场电位和钾浓度(freshman等,1992)。

本文和前一节(4.4)讨论的ERG结果表明了STR波和m波之间的相似性。两者都是负向场势,反映光诱导钾变化对视网膜近端Müller细胞的影响。这些场势之间的差异源于它们的感光基。STR反射杆介导的视觉,而m波则由锥系统主导。因此,前者在刺激开始时是一个缓慢的电位,记录在暗适应视网膜中,而后者包含ON和OFF成分,并记录在光适应条件下(对比图13和图15)。此外,STR似乎只依赖potassium-Müller细胞相互作用,而m波也反映了神经元活动的直接贡献,特别是对其OFF成分。

5.ERG组件的摘要

ERG是眼睛的一种电反应,由几个部分组成。在前面的章节中,描述了ERG的主要和次要成分,并讨论了它们的细胞起源。对视网膜功能的客观评估感兴趣的研究人员和临床医生需要熟悉ERG波。通过适当的分析,不同视网膜结构的功能完整性可以被解剖出来,我们能够了解信息处理机制和/或视网膜疾病的部位。

ERG起源于对光刺激产生的细胞外电流。在眼科临床中,最常见的ERG反应记录包括阴性a波和阳性b波。光感受器外部部分的视觉色素分子的光吸收减少了“暗”电流,因此,可以被视为引发了“光”电流。当从玻璃体或角膜记录时,这种电流表现为负波,并构成快速P-III(受体电位)。视网膜电图的a波是快速P-III的前缘,因此反映了感光细胞的功能完整性。然而,a波的振幅也取决于正的Granit 's P-II分量的发展。早期发育的P-II表现为亚正常a波,发育缓慢的P-II表现为超正常a波。任何能够从ERG整体反应中分离P-III的分析都将提供有关光感受器的有价值的信息。

ERG b波的确切来源仍有争议。其主要贡献来自于on中心双极细胞的光诱导活性。产生b波的细胞外电流要么直接来自这些细胞,要么反映了包裹它们的Müller细胞的膜电位的钾诱导变化。不管确切的机制是什么,b波告诉我们光感受器突触后视网膜细胞的光诱导电活动。b波还受到OFF-center双极细胞和视网膜三级神经元(无分泌细胞和神经节细胞)的光诱导活动的影响。这种作用可以在实验室中通过使用特定药物分离出来,但在临床环境中,患者的ERG b波反映了所有作用的总和。未来,更复杂的分析方法可能会分离不同的贡献,并确定视网膜疾病更确切的部位。

在ERG记录的特殊情况下,患者可以观察到c波。如上所述,由于光感受器中的光诱导活性,c波反映了光诱导的光感受器层中钾离子胞外浓度的下降。c波本身是跨上皮电位变化的表现。因此,c波可以用来评估色素上皮细胞、感光细胞的功能完整性以及两者之间的相互作用。

在ERG的次要组成部分中,只有振荡电位和d波被用于视网膜功能的临床评估。OPs常被用于评估视网膜代谢需求和视网膜血管供应之间的平衡,因为在许多视网膜血管疾病中,它们是最先受到影响的(Yonemura和Kawasaki, 1979;Speros和Price, 1981)。d波仅在需要分离锥ON和off通道以识别特定于ON通道的缺陷时使用(Miyake et al., 1987;Alexander等人,1992)。

小组的其他组成部分;早期受体电位(ERP)、肺缺血阈值反应(STR)和m波在常规临床设置中较难分离,仅用于研究目的。

6.影响ERG的因素

为了以最有效的方式将ERG用于视网膜研究和视网膜功能的电诊断,需要知道影响ERG反应的参数。

6.1适应状态:

脊椎动物beplay体育公司的视觉系统大致可分为两个子系统;杆系统(夜视)和锥系统(白天视)。这两个系统都独立运行,彼此之间很少交互。在特定条件下,最敏感的系统是决定视觉的系统。在一些物种中,杆状系统占主导地位(如滑冰、老鼠),而在另一些物种中,锥状系统占主导地位(如一些淡水龟、地松鼠)。然而,在包括人类在内的大多数物种中,这两种系统都存在。这是双视网膜。在黑暗适应状态下,杆介导视觉对昏暗的光线刺激非常敏感,而在背景照明下,它饱和,对光线的增减没有反应(Hood和Finkelstein, 1986)。相比之下,锥体系统没有那么敏感,但其特点是能够适应明亮的灯光:这一过程允许视觉适应大范围强度的背景照明。为了分离锥函数和杆函数,我们可以调节适应状态,如图16所示。 When a given light stimulus is applied under background illumination that saturates the rod system, the ERG reflects activity in the cone system. The ERG under these conditions is of small amplitude but of very fast kinetics; time to peak is about 30-32ms (Fig 16, left). In contrast, if the same light stimulus is applied after the subject is kept in darkness for about 30min, the ERG is of considerably larger amplitude (about 4 folds) and is characterized by slow temporal properties; time to peak of the b-wave is about 60ms (Fig. 16, right). This ERG response is a mixed rod-cone response (the cone system is operational too) but mainly reflects the activity in the rod system since the cone system contribution is considerably smaller.

图16所示。志愿者在连续背景照明(a)和在黑暗中30min后的ERG反应(B)。注意这两种反应的不同时间性质和振幅

6.2光强度:

在图17中,显示了一名志愿者对不同强度光刺激的暗适应ERG反应,其范围约为5 log单位。在微弱的光刺激下,ERG是一个缓慢的小振幅正波。这是b波。随着刺激强度的增大,ERG b波振幅增大,动力学速度加快。在更明亮的刺激下,负波(a波)先于正波b波。随着闪光强度的进一步增大,a波和b波的振幅都在增大,速度也在加快。这里使用最亮的闪光,在b波的上升相位上可以看到快小波(振荡势)。

图17。在黑暗适应状态下,用角膜电极记录一个受试者的ERG反应。在4 log单位的范围内使用了几种强度

从图17可以清楚地看出,人类和其他脊椎动物的ERG反应取决于所使用的光刺激的强度。因此,对于研究实验室和临床机构来说,控制ERG系统的光强度,并验证技术因素不会污染数据,从而影响结论是至关重要的。瞳孔的大小是视网膜光强度的主要决定因素。瞳孔直径的3倍变化意味着到达视网膜的光强度的9倍变化(几乎是1对数单位)。不透明光学介质也应加以考虑。成熟的白内障或玻璃体出血会吸收部分入射光,从而降低到达视网膜的光强。后一种因素通常吸收约50%的光,因此光强降低0.3 log单位。

6.3光刺激的颜色:

图18显示了人类观察者锥介导视觉和杆介导视觉的光谱灵敏度曲线。杆状曲线在可见光谱的蓝绿色区域(约500nm)达到峰值。锥介导视觉的光谱灵敏度曲线为锥的三种光谱类型之和;长波长敏感(红色)、中波长敏感(绿色)和短波敏感(蓝色),净灵敏度在可见光谱的橙色范围内(约560nm)。在大部分可见光谱(小于620nm)中,杆系统比锥系统灵敏度高3个对数单位(1000倍)。对于长于620nm的波长,两种系统的灵敏度是相似的,锥体视觉甚至可能比杆状视觉表现出略高的灵敏度。

图18所示。杆视(紫色圆圈)和锥视(红色方块)的光谱灵敏度

因此,不同光谱含量的光刺激可以引起由一个或另一个系统主导的ERG反应,如图19所示。这些ERG反应被记录在志愿者在暗适应状态下使用暗蓝色或亮红色的光刺激。蓝色刺激引起较敏感的杆系统(a)的缓慢正ERG。红光刺激产生由两部分组成的ERG响应;一个快波峰值在30ms左右,一个慢波峰值在100ms左右(B)。这个ERG是杆和锥贡献的组合,锥介导的响应是快速动力学,杆介导的响应是缓慢的峰前时间。快锥介导的ERG有时被称为x波(Bornschein等人,1957;Berson和Howard, 1971)。两种光刺激被平衡以产生相等的棒激励,这可以从慢ERG分量的相等中得到证明(图19C)。有了这个程序,锥中介的功能可以从大幅杆ERG中分离出来,并允许在暗适应状态下分析锥vs杆系统。

图19所示。颜色对人暗适应ERG反应的影响。暗蓝色(A)和亮红色(B)光刺激诱导ERG反应。从(C)部分的比较可以看出,这些光刺激与杆介导的视觉相匹配。两种反应中的慢正波代表杆的功能,因此显示出良好的匹配。早期正波有时称为x波,表示锥函数

6.4光刺激频率:

另一种分离杆状视觉和锥状视觉的实验方法是基于这两种视觉系统在时间属性上的差异。beplay体育公司临界融合频率(CFF)是可以被感知为闪烁的最大刺激频率,其测量结果显示,在昏暗照明下,CFF较低,随着刺激强度的增加,直到达到约15Hz的平台期。在锥视条件下,高强度的刺激可以被感知为频率为30甚至50Hz的闪烁(connor and MacLeod, 1976)。然而,当特别注意选择性地对视锥细胞脱敏,从而在明亮的光照下显示杆功能时,闪烁融合频率达到28Hz(康纳和麦克莱奥德,1976)。

在ERG记录中,CFF是由光刺激的频率决定的,光刺激只引起闪烁的电信号。erger决定的CFF与刺激强度之间的关系显示出一种不连续,标志着从杆视到锥视的过渡。视杆视觉的最高CFF约为15Hz,而视锥细胞可以跟随高达50Hz的闪烁刺激(Dodt, 1951)。最近更仔细的ERG记录显示,杆状介质电活动可以跟随高于15HZ的闪烁频率,最高可达28Hz (Stockman等人,1995年)。根据最近对哺乳动物和灵长类动物的杆状系统的研究发现,杆状信号可以通过两种途径传递。第一个是杆状双极细胞。这是一种可以跟随高达15Hz的闪烁刺激的慢通道。第二种途径涉及杆状到锥体间隙连接,通过锥体双极细胞传输杆状介导的信号,这些信号可以跟随高达28Hz的闪烁刺激(Stockman等,1995)。

为了揭示杆状信号的快速闪烁,需要特别注意记录条件。在眼科诊所的常规记录条件下,可以接受杆介导的电信号可以跟随高达15Hz的闪烁刺激。因此,通常采用30Hz的强光刺激,以将锥系统与杆系统隔离开来。锥系统的响应能力及其跟随快速闪烁刺激的能力取决于环境照明水平,如图20所示(Peachey et al., 1992)。在这张图中,在改变环境照明水平的同时,使用31.3Hz恒定强度的闪烁对一名受试者进行ERG记录。随着适应场辐照度的提高,响应的振幅较大,上升时间较快。这一观察结果与锥系统在黑暗适应状态下受到抑制,而在光照适应状态下消除这种抑制作用的概念是一致的。然而,使用视野匹配的背景表明锥体系统本身固有的机制也参与其中(Peachey et al., 1992)。

图20。闪烁ERG对31.1Hz的刺激响应,刺激强度为0.8 log cd-s/m2。最低的痕量是在暗适应状态下获得的。在适应右图所示强度的白色背景30min后记录了其他痕迹(Peachey et al., 1992)

7.ERG的分析

多年来,自ERG反应的第一次记录以来,随着对视网膜功能在细胞和分子水平上的进一步了解,更先进的分析方法已经开发出来。在本节中,将讨论更经典的分析方法和临床ERG分析的一些最新方法。

7.1振幅和隐式时间测量:

人类最常见的ERG反应是由全场(Ganzfeld)闪光引起的,包括a波和b波,如图21所示。a波的振幅是从光刺激之前监测的基准线到负波的波谷之间测量的。因为b波反映的是负的P-III分量和正的P-II分量的总和,所以它的振幅是从a波的波谷到b波的峰值。ERG反应的时间属性通常由b波的峰值时间(隐式时间)定义,从刺激开始到b波峰值(Lb在图21)。在一些实验室中,还测量了a波到达峰值的时间(L一个在图21)。正如我们前面看到的,这些ERG参数随着光刺激的强度(图17)和适应状态(图16)而变化。

图21。眼科门诊为电诊断通常测量的ERG参数。a波的大小是从基线到波谷测量的。b波的大小是从a波的波谷到b波的波峰。这两种波(La和Lb)从刺激开始到波谷或波峰的时间是确定的

图22显示了ERG振幅和时间特性对刺激强度(A和B分别)的依赖性。这些曲线是由20名没有视觉缺陷的志愿者的ERG测量数据构建的,并在黑暗适应状态下进行。数据表示a波和b波的振幅和到峰时间的平均值(+/- s.d.)。对于微弱的光刺激,ERG只包含b波(图22A)。随着刺激强度的增加,b波的振幅增加,直到达到一个平台,其强度比诱发最小可记录b波所需的强度亮约2个对数单位。在这些强度下,a波变得很明显。随着强度的进一步增加,a波和b波的振幅都在增加。刺激强度对ERG反应动力学的影响可以从a波和b波到峰时间对刺激强度的依赖性中清楚地看到(图22B)。闪光刺激越亮,ERG反应越快,两波到达峰值的时间越短。这种类型的分析可以提供有价值的信息视网膜功能的临床设置,所有的测量条件保持在恒定。

ERG波的振幅和强度之间的关系可以用以下双曲函数来描述(Fulton和Rushton, 1978;胡德和伯奇,1992)。

V / V马克斯= I/(I + s)(式1)

在这个方程中,V和V马克斯分别为强度为I的光刺激和过饱和刺激下测量的振幅。参数s是半饱和常数,是激发半最大振幅响应所需的刺激强度。该参数还描述了强度-响应曲线沿强度轴的位置。当使用非常微弱的光刺激时(I < s), eq.(1)可以简化为

V / V马克斯= I/s(式2)

即振幅V与光强I线性相关,斜率为V马克斯/ s。因此,半饱和常数也被用作灵敏度的测量。

图22。正常范围(N=20)的ERG参数在暗色适应状态下确定。给出了A波和B波的振幅(A)和峰值时间(B)随对数刺激强度的依赖关系

V的值马克斯和s被计算在不同条件下的正常受试者,以研究视网膜在适应或发育过程中的机制(Fulton和Rushton, 1978;富尔顿和汉森,1982,1988;Peachey et al., 1989)。在患者中,这些参数提供了在视网膜疾病进展和治疗成功期间视网膜功能的定量评估(Arden等人,1983;Massof等人,1984)。此外,这些参数表明疾病的性质;进行性或静态,影响整个视网膜或只影响斑块和病变部位(Arden et al., 1983;富尔顿和汉森,1988;约翰逊和胡德,1988年;罩,1990)。

7.2 b波与a波比值:

如果瞳孔没有最大程度扩张,仅基于振幅测量的ERG分析可能会导致错误的结论。此外,使用不同记录条件的实验室之间的信息交换一直存在问题。规避这一困难的一种方法是比较a波和b波之间关系的一系列ERG响应(Perlman, 1983)。这一分析是基于我们对视网膜生理学和ERG波起源的理解。如果a波反映光感受器的活动,b波来自突触后神经元,则远端视网膜正常信号传输将以b波和a波的正常关系表达。这种分析也可用于比较实验室之间的ERG数据,如图23所示。该图是根据20名视力正常的志愿者的ERG数据构建的,他们在不同强度的光刺激下进行了黑暗适应状态测试。推导出每个受试者的b波和a波之间的关系,正常平均值(连续线)和范围(+/- s.d,虚线)如图所示。来自另外两个使用不同角膜电极和不同光源的实验室的ERG数据显示(红点,蓝三角形)。这些实验室的数据点在我们的正常范围内表明视网膜功能正常。

图23所示。20例视力正常受试者a波振幅与b波振幅的关系。给出了平均值(连续线)和范围(虚线)。数据点(红圈和蓝三角形)代表两个不同实验室记录的正常受试者的数据(帕尔曼,1983年)

这种类型的分析也有助于理解障碍的部位。任何局限于光感受器且不涉及更多近端部位的疾病,都会表现为a波振幅异常,但b波与a波比值正常。相比之下,外丛状层的信号传输缺陷会表现出异常的b波与a波的比值,甚至会导致ERG波的振幅增大。图24对两种情况进行了说明。在这张图中,b波和a波的比值是用另一种方式绘制的。以a波为自变量,与b波与a波的正常比值(见图23)一起推导预期b波。然后,测量到的b波与预期b波的比值告诉我们信号在OPL中的传输情况。在图24中,20名视力正常的志愿者b波比的平均值(+/- s.d)被绘制为a波振幅的函数。在另外两个实验室(红色和蓝色符号)记录的正常受试者的数据完全在我实验室的正常范围内。将高度近视患者和先天性静止性夜盲症(CSNB)患者的b波比与正常范围进行比较。 The patient with high myopia is characterized by subnormal ERG responses due to the reduced function of the photoreceptors. However, the b-wave ratio is normal indicating normal signal transmission. The CSNB patient is characterized by subnormal b-wave ratio in agreement with the known defect in synaptic transmission from rods to bipolar cells.

图24。b波比由图23计算如下:对于给定的a波,如果突触传输正常,b波发生器功能正常,则预期b波会出现。b波比是测量到的b波与预期b波的比值。连续和虚线表示20名视力正常受试者的平均正/负s.d.。彩色符号代表来自另外两个实验室的正常ERG数据。近视患者(开方)a波减少,但b波比正常,表明突触传输正常,二级神经元(on -中心双极细胞)功能正常。先天性静止性夜盲症(CSNB)患者表现出较低的b波比值,表明在杆状通路(黑色方块)中信号传输异常(Perlman, 1983)。

7.3 P-III的重建:

自Granit(1933)对ERG成分进行分析以来,50多年来,a波一直被用于评估光感受器的功能完整性。光感受器电流的细胞外记录(Penn和Hagins, 1972)和引入吸引电极技术来记录来自单个光感受器的光电流(Baylor等人,1984)允许创建适合ERG a波的数学模型。这描述了光感受器对ERG的全部贡献- P-III成分(Hood和Birch, 1990,1995)。该模型基于哺乳动物电棒光诱导电流的双组分模型(Baylor et al., 1984;兰姆和普,1992年;Pugh and Lamb, 1993),由以下方程给出

P3.(i, t) = {1 - exp[- is (t - t)]d2R]}mP3方程(3)

在这个方程中,P3.为Granit’s P-III分量的振幅,是光起射后闪光能量i和测量时间t的函数。S是一个灵敏度参数RmP3P-III和t的最大振幅是多少d是一个延迟。

为了推导P3.在整个ERG范围内,需要非常明亮的闪光来饱和感光器(即完全关闭“暗”电流)(图25A)。从这些ERG记录中可以看到,a波在两种最亮的光刺激下饱和。分析时间限定在b波入侵前的时间段,如图25A中两条虚线所示。eq.(3)对这些ERG数据的应用如图25B所示。数据点为ERG响应的振幅测量,连续曲线为拟合模型。ERG反应的前25ms,理论曲线与实际数据的拟合相当好。较长的间隔不能比较,因为正的P-II成分开始发展并影响ERG记录。

亮闪ERG反应主要反映杆状功能,锥状光感受器贡献较小。为了推导出隔离的杆P-III波并允许单独分析杆的功能,提出了一种杆隔离技术的程序(Hood和Birch, 1990)。长波长光刺激(大于605nm)也能引起ERG反应。这些响应主要反映锥体的贡献,可以从白光刺激的响应中减去,从而分离出杆状ERG响应。

图25。(A)一个受试者在黑暗适应状态下对明亮的短波光刺激的ERG反应。这些是用计算机减去文中描述的锥贡献得到的杆响应。垂直虚线表示用于推导理论杆P-III分量的时间框架。(B)数据点(不同的符号描述不同的强度)表示(A)记录的前25毫秒。通过将光转导模型(公式3)与数据点拟合得到连续的迹线(Hood & Birch, 1990)。

一种类似于杆P-III的模型也被建议用于锥P-III (Hood和Birch, 1993, 1995)。然而,为了从明亮闪光光致ERG响应的a波构建锥P-III,需要在光转导过程中添加一个低通指数滤波器(Hood和Birch, 1995)。这个滤光片代表膜电容,它决定了光电流转化为膜电位的速率。有了电棒,膜电容相对较小,因此,膜电位的发展非常准确地跟随光电流的发展。但对于锥形感光器来说,这可能是由于质膜的内叠使得外节盘形成,并导致膜电容。图26说明了添加这个低通滤波器来将光转导模型拟合到锥a波的重要性。ERG反应是由背景照明时施加的一系列中到亮强度的红光刺激引起的。当杆模型(eq. 3)与锥a波(图26A)拟合时,可以看到理论曲线与实测曲线之间存在很大的差异(分别为虚线和连续曲线)。然而,当添加t = 1.8ms的低通滤波器时,理论响应和测量响应之间获得了良好的拟合(图26B,虚线和连续迹分别)。

图26。拟合锥a波到光转导模型。(A)在光适应状态下使用不同强度的长波长光刺激产生的锥A波。杆模型(eq. 3)可用于拟合记录的对中等强度光刺激(上四迹)的响应的a波,但对明亮刺激无效。理论轨迹(虚线)比测量响应(连续)快。(B)在理论方程中加入光转导过程后的低通滤波器,以考虑锥体的大膜电容(长时间常数),改进锥体a波(连续迹)与光转导模型(虚线迹)的拟合(Hood & Birch, 1995)

上面讨论的模型,或者它的一个使用强光刺激来引发ERG反应的扩展(Cideciyan和Jacobson, 1996),可以用来分析光转导过程的生物物理机制。这些可用于研究目的,以非侵入性和慢性的方式研究灵长类动物的光感受器功能(Jamison等人,2001年),或分析视网膜疾病患者的疾病位点(Hood和Birch, 1994a, 1997年)。通过将杆a波拟合到光转导模型(eq. 3),可以将影响杆灵敏度的紊乱与影响其最大响应的紊乱分离开来。一种更简单的方法是记录ERG到亮白色闪光,并将患者的ERG与正常范围进行比较。一种导致最大反应降低的疾病mP3),将在ERG中显示为一个更小的最大a波,可以放大以适应正常的a波。相比之下,一个影响灵敏度(S)的紊乱会导致一个更小甚至正常的振幅a波,但当缩放到正常振幅a波时,会看到其发展的延迟(Hood和Birch, 1997)。图27显示了一个示例。在664 cd-s/m的白光刺激下,10名视力正常的志愿者在黑暗适应状态下记录的a波的连续厚迹显示了a波的范围2.彩色痕迹是诊断为增强短波锥综合征(增强SWS锥)的患者的实际ERG反应。他的暗适应a波的振幅比正常范围小,放大后表现出相当慢的动力学。因此,该患者的暗适应a波的特点是最大响应较小,敏感性降低。该患者还主诉夜间困难,黑暗适应曲线异常,只有锥体适应,没有杆状功能(Perlman et al., 1993)。

图27所示。分析1例强化SWS锥综合征患者的棒光导作用。用连续的厚迹给出了10例正常人的亮闪光暗适应ERG a波的范围。将a波归一化至正常范围后,患者ERG最大a波振幅较小,动力学较慢

7.4 P-II的重构:

Granit的P-II成分在神经视网膜中主要由on中心双极细胞产生,off中心双极细胞和3阶神经元也有少量贡献。P-II振幅的精确测量可以为临床医生提供视网膜功能完整性的有价值的信息。然而,ERG的b波是正P-II和负P-III的和。因此,b波的变化可以反映这两个分量的变化。对b波最好的估计是从a波的波谷到b波的波峰进行测量,但是这种方法总是会低估P-II的振幅。此外,P-II的时间性质对临床医生有价值。然而,ERG b波的到峰时间并不是孤立的P-II分量的到峰时间,而是取决于P-II和P-III的总和(Hood and Birch, 1992)。

由于ERG P-III分量可以用光转导模型从明亮闪光的ERG响应中重建(eq. 3),因此可以通过从测量的ERG中减去估计的P-III来估计任何刺激强度的P-II(图28)(Hood和Birch, 1992)。通过一系列标准光刺激诱发正常受试者的暗适应ERG反应(图28A)。虚线是理论杆响应,推导自上文(7.3节)所述的明亮闪光响应。通过从测量的ERG响应中减去杆的响应,可以分离出P-II组分(图28B)。从这组数据中,可以获得ERG P-II分量的实际振幅和峰值时间,并用于了解视网膜的变化(Hood等人,1994b)。

图28。重建人类ERG反应的P-II部分。(A)在暗适应状态下使用不同强度的光刺激所引起的ERG反应。虚线迹是每个ERG响应的重建P-III分量,根据文本中描述的方法(eq. 3), (B) (A)部分ERG响应的重建P-II分量,通过从测量的ERG中减去重建P-III (Hood & Birch, 1996)

7.5杆响应配对闪光分析:

一个固定强度的测试闪光诱发了一个杆状响应,该响应反映了cmp门控通道的“暗”电流减少的程度,以及关闭和随后打开的时间过程。这种杆状反应是ERG的受体成分(P-III)的基础。它通常在大部分时间内被大的正b波所掩盖。成对闪光技术已被开发用于重建P-III组分(Pepperberg等人,1997;Hetling和Pepperberg, 1999)。配对闪光方法的概念是,测试闪光后发出的超亮闪光将完全关闭剩余的“暗”电流,因此,探针闪光引起的a波振幅可以用来衡量当时盛行的杆状“暗”电流。因此,两种刺激以不同的时间间隔进行。在t=0时给出一个固定强度的测试闪光(Itest)和一个明亮的探针闪光(Iprobe),预计将关闭“暗”电流,并在测试闪光后以可变的时间间隔tprobe发送。在较长的时间间隔内,探针闪光的a波将是大的和恒定的,因为棒已经从测试闪光的影响中恢复,探针闪光诱导一个饱和振幅的a波。但是,由于闪间间隔较短,探头闪光只能关闭当时存在的“暗”电流,因此,a波的振幅会较小。 Such an experiment is illustrated in figure 29. The a-waves elicited by probe flashes at different time intervals after the test flash are shown in figure 29A. The shorter the inter-flash interval, the smaller the a-wave that is elicited by the probe flash. These a-waves are corrected for cone contributions in figure 29B. Figure 29C illustrates the construction of the rod response underlying the test flash. The a-waves elicited by the probe flashes are arranged according to their inter-flash interval so that all their peaks reach the same level – the level where all the ‘dark’ current is shut off. Connecting the baselines of the probe a-waves gives the time course of the rod response of the test flash.

图29。配对闪光技术从ERG响应重建棒的响应。一个固定强度的测试闪光在不同的时间间隔被一个超饱和强度的探测闪光紧随。(A)测试闪光后不同时间间隔探头闪光引起的ERG响应的A波部分。标记为P的痕迹是探针闪光单独产生的效果。标记为C的痕迹是光匹配的长波长探针闪光。(B)对A中的响应进行了锥贡献校正。(C)基于ERG对试验闪光(连续迹)响应的棒响应的重建。对不同探针闪光的响应被安排成它们都达到相同的低电平(Amo),表示关闭“暗”电流。连接探针a波基线的轨迹(虚线轨迹)是测试ERG响应的杆响应(Pepperberg等,1997)

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作者博士被罩帕尔曼出生在以色列海法。1970年在海法以色列理工学院获得化学学士学位,1976年在密歇根大学安娜堡分校获得生理学博士学位,师从Matthew Alpern博士。随后,帕尔曼博士在美国国立卫生研究院(National Institutes of Health)与理查德·诺曼博士(Dr. Richard Normann)一起从事海龟视网膜信息处理方面的博士后研究。他回到以色列,成为以色列海法以色列技术学院Rappaport医学院的生理学教授。他的研究方向一直是脊椎动物视网膜的信息处理,尤其对水平细胞生理学感兴趣。Ido一直为以色列北部视力障碍患者提供先进的、基于科学的临床ERG服务,并为临床ERG工作领域做出了重大贡献。