Donnell j .鱼篮
简介
哺乳动物视觉系统的进化特征之一是，当眼睛从位于头部的一侧(如豚鼠)发展到单目灵长目动物的正面位置时，双眼视觉重叠的beplay体育公司增加。与此同时，随着颞视网膜比例的增加，视交叉处未交叉的视神经细胞数量从豚鼠的1%扩大到包括人类在内的灵长类动物的约45% (Polyak, 1957;Neveu & Jeffery, 2007)。图1显示了正常色素人类视觉通路中交叉和未交叉视网膜神经节细胞(RGCs)的大致分布。
图1。包括人类在内的灵长类动物视裂处交叉和未交叉视网膜神经节细胞的近似分布示意图。
C. L. Sheridan(1965)比较了“裂脑”眼色素大鼠和白化大鼠的眼间视觉通路。谢里丹总结道:“也许，啮齿类动物普遍缺乏的未交叉纤维在白化病患者中进一步减少了。”那一年Lund(1965)从解剖学上证实了Sheridan的假设。Lund说白化大鼠显示不出有组织的未交叉的光纤。Lund同意先前的估计，着色大鼠拥有高达10%的未交叉的光纤。图2是野生型啮齿类动物交叉和非交叉的视投影图。
图2。啮齿动物视裂处交叉和未交叉视网膜神经节细胞纤维的范围示意图。
没有交叉视网膜神经节细胞纤维(RGCs)的哺乳动物，如啮齿动物和拉形目动物，不表现出食肉动物和包括人类在内的灵长类动物所见的层状背外侧膝状核(dLGN)。食肉动物和单目灵长目dLGN包含多达6个单眼层，通过这些层以柱状形式组织视觉空间的点对点表示。啮齿动物和拉形动物视交叉处90%以上交叉的RGCs填充对侧dLGN，只有同侧dLGN的一个口袋专门用于较少的未交叉纤维。图3显示了通过dLGN比较黑鼠和白化大鼠RGC纤维端部的水平切片。在白化病啮齿类动物中，较少的未交叉纤维也以碎片化的方式投射到dLGN上，这与着色啮齿类动物的紧密组织相反。
图3。黑、白化大鼠膝状背外侧核(dLGN)细胞外纤维变性在三个水平水平连续切片上的分布。
2.视觉学习研究。
1924年至1966年发表的一篇关于视觉学习实验的回顾性综述指出，眼色素大鼠可以使用未交叉的光纤学习视觉辨别，而白化病大鼠则不能(Lashley, 1924;张,1936;蒙兹和萨瑟兰，1964年;谢里登,1965;克里尔和谢里丹，1966年)。这种相关性直到1965年才被注意到。这些研究的设计都类似于图4所示的大鼠视觉通路。限制对一只眼睛的视觉输入和视觉皮层的消融结合在一起，将大鼠的视觉信息限制为交叉90-95%的rgc或未交叉的rgc的5-10%。研究报告称，着色大鼠可以通过未交叉的通路学习视觉模式识别。白化病大鼠中未交叉的末端很少。 Albino rats do not learn visual pattern discriminations when limited to uncrossed visual pathways.
图4。说明结合闭塞和视觉纹状皮层消融(交叉孵化区域)的功能视神经通路。
3.暹罗猫。
多年来，白化病患者视交叉处少数未交叉rgc的解剖异常似乎仅限于大鼠和兔(Giolli & Guthrie, 1969)。Guillery(1969)描述了暹罗猫的视网膜弯状组织异常，但未认识到其与白化病的联系。
连体猫和白化病之间的第一个联系，以及减少未交叉的光纤可能是“白化病哺乳动物中高度普遍的跨物种现象”的说法是在1971年(Creel, 1971a, b)。连体猫具有酪氨酸酶位点突变，这是一种对温度敏感的色素沉着缺陷，即色素只在身体的冷部位形成，类似于喜马拉雅小鼠、大鼠和兔子。这种突变有时被称为暹罗-喜马拉雅温度效应。正常色素猫和暹罗猫的视觉投射区皮质图显示，它们未交叉的视神经通路存在显著差异。图5描述了从暹罗猫皮质视觉区记录的单眼视觉诱发电位，显示对侧神经支配优势。
图5。暹罗猫视觉皮层背表面图，通过交叉(左)和未交叉(右)的光学投影显示单眼视觉诱发电位。来自克里尔，JCPP(1971)。
这些对猫的研究发现，在每个视觉皮质投影区域上的单个记录点可以反映色素猫和白化病猫之间的差异(图6)。这一观察结果是使用头皮记录的视觉诱发电位测试人类白化病猫的基础(Creel等人，1974年)。
图6。用单一硬脑膜电极记录的正常色素猫和暹罗猫的视觉诱发电位在同侧光投影的比例上有显著差异。来自克里尔，《自然》(1971)。
4.白化病动物研究。
20世纪70年代的许多动物研究报告称，所有患有白化病的白化病哺乳动物，或仅患有眼部白化病的白化病哺乳动物，其未交叉的视投射减少(Sanderson et al.， 1975;克里尔和吉利，1976年;Guillery等人，1979)。R. W. Guillery在1974年的《科学美国人》上发表了一篇关于暹罗猫视觉组织类型的综述。研究人员研究了一个白化病人的大脑(Guillery et al.， 1975, Hickey & Guillery, 1979)和一个白化病猴子的大脑，以验证白化病灵长类动物的类似异常(Gross & Hickey, 1980;Guillery等人，1984)。在白化病哺乳动物中发现的缺陷包括光感受器数量减少、中央凹/中央区域发育不全、颞视网膜神经节细胞轴突穿越交叉、中央RGC末端的变异、血管侵入中央区域、皮层组织异常以及黄斑区域的视锥细胞和RGC较少(Elschnig, 1913;富尔顿等，1978;威尔逊等人，1988;Bridge等，2014; McKetton et al., 2014).
在哺乳动物中，视觉系统的结构差别很大。beplay体育公司单侧灵长目动物有明确的中央凹、中央凹无血管带和大量未交叉的光纤，而啮齿类动物甚至食肉动物只在视网膜上有一个中央固定区。家猫有一种无血管带的趋势，只在中央区域发现毛细血管。哺乳动物不仅在交叉交叠的视神经纤维数量上存在差异，而且在胚胎发育过程中也有进一步的差异，在从视交叉上核到中脑、到膝盖状核到皮层的视觉系统的不同层次终止的视觉投射的比例也存在差异。
白化病猫是一种表现出路径错误的戏剧性影响的动物模型。图7是一窝白化病猫的照片，这窝猫与1型酪氨酸酶位点眼皮肤人类白化病(OCA1)同源，没有制造色素的能力。所有这些猫都有明显的眼球震颤和许多斜视。图8显示了一只OCA1白化病猫的视交叉，几乎所有的rgc都在视交叉处交叉。
图9描述了1型白化病猫膝状细胞核与正常色素猫的比较。白化病猫的dLGN，只包括同侧RGC末端的一小袋，几乎和啮齿动物的dLGN一样原始。在白化病哺乳动物中描述了四种类型的膝皮质组织(Hubel & Wiesel, 1973;Guillery、1974、1984;Leventhal & Creel, 1985;Hoffmann et al.， 2003)。所有形式都可能存在于人类白化病中。同侧和对侧RGCs的异常比例持续到中脑核，可能为白化病哺乳动物的非典型视动性眼球震颤提供了基础。
很少有罕见形式的白化病解剖研究食肉动物或灵长类动物。其中一种罕见的类型是Chediak-Higashi综合征(CHS)，它发生在包括人类和猫在内的哺乳动物中。眼色素沉着减少，细胞质颗粒增大，感染易感性增加，出血倾向是CHS的特征。眼部异常包括苍白虹膜和白化眼底。患有CHS的猫表现出畏光和长时间的旋转后眼球震颤。图10描绘了蓝烟波斯品种的猫窝猫。左边的低色素猫患有CHS。CHS猫的视觉投射在视交叉处出错，将dLGN的A1层分裂成几个岛，类似于暹罗猫的A1分裂(Creel et al.， 1982)。在CHS患者中使用诱发电位描述了与白化病相似的视觉和听觉异常(Creel等人，1983年)。
图10。2只蓝烟波斯猫的照片。左边的猫患有Chediak-Higashi综合征。
在白化病哺乳动物中，较老的系统发育联系较少异常。视网膜下丘脑投射早于脊椎动物，存在于具有与脊椎动物视网膜色素匹配的早期脊索动物中(Vopalensky等，2012)。黑视素敏感的视网膜神经节细胞完全交叉或双侧突出到视交叉上核，不受影响(Lucas et al.， 2003;Hattar et al.， 2006)。白化病猫的双侧系发育较老的视交叉上核投射(图8)似乎不受影响(Creel et al.， 1982)。白化病猫视网膜神经节纤维与视交叉上核的交叉/未交叉比例约为1.4:1，与正常着色猫的比例相对应(Hendrickson等人，1972)。在白化病哺乳动物中，进化较晚的脊椎动物杆-锥- rpe -神经节细胞系统易受改变，而系统发育较老的黑视蛋白通路通常不会受到改变。
大多数关于白化病相关的视觉和听觉异常的研究都使用了酪氨酸酶c位点模型。大多数哺乳动物白化病突变与酪氨酸酶位点无关。与类似的视觉和听觉异常相关的非c位点白化病突变位于一半的人类染色体上，从1q42的Chediak-Higashi综合征(CHS)到x -连锁的眼白化病位点Xp22.3，其中大多数在表型和化学上与经典的c位点白化病有很大差异。基于酪氨酸酶的c位点白化病是现成的模型，但不能为视觉和听觉异常与所有形式的视网膜色素下降的广泛关联提供答案。
5.遗传机制。
自20世纪70年代以来的出版物中，零星出现了基因影响是最重要的观点。Sanderson et al.(1974)和Sanderson(1975)在水貂和兔子身上，以及Creel & Giolli(1972, 1976)在豚鼠和大鼠身上早期解决了基因因素改变眼色素低下模型异常表达的问题。在猫模型中有遗传控制的迹象，包括报告色素猫的杂合子效应(Ault et al.， 1995;Leventhal等人，1985)。人类白化病基因的携带者没有可检测到的视觉异常(Hoffmann et al.， 2006)。高达90%的x -连锁眼白化病的专属携带者在其眼底表现出色素嵌合体，这是一种游离化效应，但没有进一步的视觉异常(Summers, 2009)。
许多候选药物，包括信号转导和转录因子，已经被认为可能控制视网膜神经节细胞通过交叉和其他与白化病相关的视觉特征的靶点。在研究的模型中，这些结论可能很多都是正确的，但在哺乳动物中却不是一个普遍的解决方案。每个物种似乎都有所不同。例如，研究人员描述了小鼠和人类胚胎发生特异于交叉形成的显著差异(Neveu et al.， 2006)。这些区别包括:在人类/灵长类动物的视网膜中，神经发生的节点是中央凹，而在啮齿动物中是视神经头。在啮齿类动物中，未交叉的细胞因其视网膜位置而提早出生。但在灵长类动物中却不是这样。因此，轴突到达视交叉的时间模式和通过视交叉的路径在人和小鼠之间是不同的。此外，没有绝对。这些基因决定性状的表达具有统计概率的发生(Creel & Giolli, 1976)。
即使在单目灵长目动物中，也可以看到视网膜进化的漂移。旧大陆和新大陆猴子进化出了不同的视网膜颜色视觉受体(Dulai等，1999)和不同的皮层视觉组织(Hendrickson等，1978)。另一个关于色素化学变异的例子是染色体11pll上的人类酪氨酸酶相关序列位点。2被描述为大猩猩，而不是黑猩猩(oettting et al.， 1993)。即使是色素代谢的微小差异也会改变代谢蛋白，这可能会启动视觉胚胎发生的级联效应。
由于数百万年的不同进化，在视神经交叉和目标命运下的轴突引导的微观机制可能对每个物种都是独特的。Pax2, Pax6, SOX2似乎是眼部发育所必需的。在大多数哺乳动物中，只有最基本、最古老、最保守的基因座，如SOX、ROBO 3和4、同型盒子(VSX2)、Sonic hedgehog基因(Shh)和PAX2/PAX 6相互作用可能是永久性的，有助于指导和血管生成决策(Azuma, 2000;阿伦特,2003;Kozmik、2005、2008;赫伯特和斯坦尼尔，2011，)。一些基因的保存跨越了数亿年。SOX21活跃于视网膜和内耳的发育过程中，与DCT (L-dopachrome tautomase)占据相同的人类基因座(13q31-32)，活跃于黑素生成和酪氨酸代谢，在数亿年的分化进化过程中在物种间保持了90-100%的同质性(Woolfe et al.， 2004,2005)。值得注意的是，ROBO 3和ROBO 4的突变与锥体运动通路的非交叉有关(Jen et al.， 2004)。ROBO 3和ROBO 4可能通过与染色体11q同臂上的酪氨酸酶位点相互作用影响视觉通路交叉。 Tyrosinase loci 11q13-22 are millions of base pairs from loci 11q23-24.2, but possibly communicate by interacting with noncoding RNA target sites close in three-dimensional space such as by chromosomal looping rather than linear sequence such as suggested for the X chromosome (Dimond and Fraser, 2013; Engreitz et al., 2013). Chromosome 11q possibly contains a domain coordinating tyrosine metabolism and coding for decussation (Dixon et al., 2012).
基因组内的交流可能比目前认为的更多。除了蛋白质编码对视觉胚胎发生的控制外，胚胎发生似乎还受到非编码DNA或基因组中保守的非编码部分的影响。非编码DNA序列位于发育基因位点附近或内部，这些基因位点可能有助于调节或表达，并提供通信以弥合位点之间的差距(Woolfe et al.， 2004, 2005;Woolfe & Elgar 2008)。物种特异性差异似乎更多地产生于非编码空间(Lee, 2012)。物种可能进化出独特的非编码序列，有助于物种间胚胎发生的变异，并可能负责人类中枢神经系统发育的独特特征(Prabhakar et al.， 2006)。
酪氨酸酶位点与ROBO 3和4的染色体相似性在大多数哺乳动物基因组中都没有复制，但灵长类动物的视觉是哺乳动物中最复杂的，相互作用的基因控制可能在人类中更集中。在其他哺乳动物中，不同染色体上的位点似乎通过通信来协调它们的表达(Kioussis, 2005)。“ROBO代码”可能是一种基因表达的代码，而不是胚胎发生过程中的环境相互作用(Spitzweck et al.， 2010)。
6.黑色素的色素。
黑色素是一种系统发育和基因一致的脊椎动物代谢途径，至少可以追溯到早期脊索动物的进化。黑色素的存在和脊椎动物的任何特征一样重要。在哺乳动物胚胎发育过程中，黑色素是普遍存在的，它与神经嵴细胞迁移的相互作用，以及眼睛和听觉系统的发育。此外，黑色素、脑儿茶酚胺、肝脏、甲状腺和肾上腺代谢的化学途径在酪氨酸代谢的作用下维持着微妙的平衡(Creel, 1980)。即使在表型无色素的洞穴鱼中，突变到不表达色素，产生色素的能力也保存在神经嵴衍生的黑素细胞中(McCauley et al, 2004)。
黑色素在视觉功能中的作用可以追溯到6亿年前的多头蛇和水母(Plachetzki et al.， 2012)。黑色素在眼睛中的作用与身体其他部位不同。在脊椎动物胚胎发生早期，黑色素明显存在，黑色素细胞最活跃。眼黑素细胞在胚胎形成后处于相对休眠状态，不像眼外黑素细胞分泌黑色素。从硬骨鱼到哺乳动物，色素细胞发育和分化的遗传基础是保守的。由酪氨酸启动的黑色素化学途径在果蝇和灵长类动物中表达相似。果蝇和灵长类眼睛的共同祖先很可能是5亿年前一种类似抹布虫的生物(Arendt et al.， 2004)。导致苍蝇眼睛形成的分子序列在发育中的人眼中得到了再现(Hanson, 2001;库马尔和摩西，2001)。一般来说，系统发育是在视觉系统的胚胎发育过程中总结出来的。beplay体育公司
7.人类的白化病人。
与视网膜色素降低相关的特征因物种和个体而异。在大多数人类白化病患者中，很容易观察到的是视网膜中央凹的异常发育和缺乏血管保留(Fulton et al.， 1978;McAllister等人，2010)。通过视觉诱发电位、功能磁共振成像(fMRI) (McKetton et al.， 2014)、皮质增厚(Bridge et al.， 2014)和上述解剖研究量化的交叉光纤在视交叉处的优势不太明显。视网膜神经节细胞(RGCs)起源于视网膜中央凹的鼻侧，位于视交叉处。色素沉着的人发源于中央凹颞侧的rgc不会在视交叉处交叉。图12是一个视觉交叉的近似差异人眼色素和白化病人的示意图。
在哺乳动物视网膜色素过低的视神经神经节细胞中，起源于视网膜中央凹鼻侧的视神经神经节细胞和几乎所有起源于颞视网膜15度以下的RGC神经元也在视交叉处交叉(图12)。这种比例在人类中尚不清楚，可能差异很大。在许多白化病动物中，基本上所有来自鼻视网膜和颞视网膜的视神经细胞都在视交叉处交叉。在图12中，根据动物解剖研究和多灶视觉诱发电位研究，估计了人类白化病患者垂直经络的80%交叉和15度位移(Leventhal等，1985,Hoffmann等，2006)。
rgc通过人类和其他单目灵长类动物的交叉的组织结构类似于图13，因为未交叉的rgc起源于交叉并停留在交叉的外侧(Hoyt & Luis, 1963)，而在啮齿动物和食肉动物中，鼻和颞rgc在交叉内混合，然后穿过同侧或对侧交叉(Neveu & Jeffery, 2007;杰弗瑞等人，2008)。在有袋动物、食虫动物和灵长类动物中，突出到任意半球的rgc大部分保持分离，交叉交叉的纤维位于横向。啮齿动物和食肉动物的rgc在尾神经混合。
图13。通过同侧视束视裂的两种RGC轴突投影示意图。啮齿动物的同侧RGCs与来自另一只眼睛的RGCs混合。灵长类和有袋动物的rgc在交叉中保持横向。
图14描述了光学相干断层扫描(OCT)通过人眼色素沉着者(A)和人类白化病患者(B)的中心凹区域的对比。在(A)中注意到中央凹凹陷，神经纤维层，即上面的红色层，没有穿过中央凹区域。在大多数白化病人视网膜中，神经纤维层(B)继续覆盖潜在的中央凹区域。图15是在莫兰眼科中心检查的四名白化病患者的oct照片。要查看更多的人类白化oct，请参见Gargiulo等人(2011)和McAllister等人(2010)。发育中的中央凹和白化病的中央凹之间的相当大的变异性可能是由于眼部色素的数量和遗传背景(Dorey等，2003)。白化病患者的中央视网膜锥体密度降低(Wilson等，1988)。多灶ERG研究提供了白化病婴儿出生后中心凹发育受阻的证据(Kelly & Weiss, 2006)。灵长类动物是唯一有中央凹的哺乳动物，但几乎所有白化病哺乳动物的中央视网膜都发育不全(Hendrickson等人，2006;杰弗瑞,1997)。
图15。4例白化病患者的眼相干断层扫描(OCT)显示缺乏中央凹凹窝和顶部神经纤维层(红色)穿过中央凹区域。
一个例外是白化松鼠(Esteve & Jeffery, 1998)。松鼠的视网膜含有非常大的锥体种群。杆状细胞在白化病的发育过程中被破坏，可能是因为它们在视网膜发育的稍晚一些，当杆状细胞产生时，细胞周期事件失去了控制。细胞周期控制是相对正常的早期视网膜发育时，视锥细胞产生。
色素视网膜的血管化不影响视网膜的中心凹区，而白化病视网膜的小血管和毛细血管则侵入到视网膜的中心凹区。图16比较了眼色素沉着和白化病人视网膜中央血管组织。眼色素人的视网膜在中心凹周围有一个无血管带，白化病人则没有。可能有许多修饰因素，如特定于基因座回火表型表达的低着色程度。
图16。正常色素的人眼底脉络膜小毛皮层血管造影(A)显示中心凹区血管保留，而白化病人眼底无红照片阴性(B)显示血管侵入中心凹区。
神经视网膜和视网膜色素上皮(RPE)表现出一种密切的胚胎关系，在一定程度上，两者都可以分化成另一个(Fuhrmann, 2010)。RPE中的黑色素与中央凹和绒毛膜小皮层的发育、视网膜的血液供应和RGC轴突引导之间存在相互作用(Le et al.， 2010)。rpe衍生的血管内皮生长因子(VEGF)对绒毛膜小毛皮层的发育至关重要(Marneros等人，2005;Zhu et al.， 2012)。此外，在发育中的中央凹分离出色素上皮衍生因子(PEDF)，这表明轴突引导基因可能伴随决定黄斑区血管模式的早期机制(Kozulin等，2009)。PEDF在中心凹无血管区发育中起着重要作用(Kozulin等，2010)。
8.头皮记录的人类副总裁。
1974年，利用头皮记录的视觉诱发电位(VEPs)，四种遗传形式的人类白化病显示了未交叉光纤减少的电生理证据(Creel等，1974)。人类眼白化病也发表了类似的结果(Creel等人，1978)，并在Taylor(1978)和Coleman等人(1979)的早期研究中得到了重复。该领域的研究综述:Guillery (1996)， Hoffmann等人(2006)，Neveu和Jeffery (2007)， Bridge等人(2014)。
对大多数白化病患者来说，使用vep记录的最佳视觉刺激是模式开始/偏移，每个检查对应大约1度弧度。对于视力很差的人和婴儿，闪光刺激是首选。在一些白化病患者中，使用国际10-20系统位置O1和O2比较诱发电位(Jasper, 1958)证实了路由错误。在大多数白化病患者中，位于T5和T6 (H3和H4)中间的同一平面上更多的外侧位置，在图17中标记为蓝色区域，可以更好地显示路由错误。早期的一项发现是，在单眼刺激下，比较10-20个国际系统头皮位置O1-O2或横过中线的H3-H4的“差异”电位是白化病患者显示交叉路由错误的有效方式(Creel等人，1981年)。最糟糕的刺激是模式逆转，这加剧了白化病患者的眼球震颤，使图像模糊。
图17。枕区示意图，指示10-20个国际系统头皮电极位置，突出位置H3和H4。
为了检测交叉处的错误路径，至少需要两个记录点，一个正极和一个负极位置在每个半球的小齿轮上方约3厘米，离中线4厘米或更多。这种双极蒙太奇记录一个“差”电位，不需要额外的参考电极。接地电极可以附着在人身上的任何地方。在有眼色素的人中，来自鼻视网膜和颞视网膜的视觉皮层的神经支配具有可比性，因此无论刺激左眼还是右眼，大脑半球之间记录的“差异”电位在形式上都是相似的(图18)。相比之下，在白化病患者中，大多数中央视野视网膜神经节纤维(RGCs)交叉到对侧半球，因此当比较单眼刺激后的vep时，枕脑半球之间记录的“差”电位将在枕脑区域改变极性(图19)。
图18。在正常色素沉着的人枕头皮上记录的模式起/偏移视觉诱发电位显示单眼左右视觉刺激差异不大。来自克里尔，萨默斯和金，眼科儿科Genet(1990)。
图19所示。白化病患者枕部头皮记录的模式起始/偏移视觉诱发电位显示了左右单眼刺激的显著差异。
VEP方法的一个重要补充是Erich Sutter(2010)开发的多焦视觉诱发电位(mfVEP)技术。Michael Hoffmann和他的同事(2006)首次发表了人类白化病mfVEPs。该小组继续发表了利用mfvep和功能磁共振成像研究解剖人类白化病视觉系统的进展(von dem Hagen et al.， 2008;beplay体育公司Hoffmann等，2012;Klemen等，2012;Bridge等，2014;Kaule et al.， 2014)。
vep在检测人类白化病视神经的错误路径方面具有深远的价值，并揭示了视网膜中平均一个中央±8度宽的垂直条带受到影响(Hoffmann等，2005年)。根据色素沉着缺陷的不同，偏转的程度不同，在2到15度之间。这表明起源于颞视网膜15度处的rgc错误地在视交叉处交叉。mfvep最重要的补充是VEP响应的空间表征。这种方法可以与错误路由VEP范式相结合(Creel et al.， 1981;Apkarian等人，1983)，得出Michael Hoffmann等人(2006)开创的白化病典型异常视野表征的视野拓形图。图20显示了1型眼白化病(OCA1)记录的mfvep。该患者有眼球震颤和外斜视，但1型白化病患者有异常的视力。他的视力符合驾驶执照所要求的视力。这些mfvep刺激的中心视野水平延伸35度，垂直延伸30度，类似于Humphrey 24-2视野周长测试的知觉场。 Potentials that reverse in polarity indicate temporal retinal field areas projecting RGCs that cross the optic chiasm. MfVEPs require reasonably stable fixation (Hoffmann et al., 2005, 2006; Zhang et al., 2008), but they are a useful extension of the classical misrouting VEP paradigm as they permit the detection of locally confined, i.e. only small misrepresentations. Their prime use is to explore the specificity of misrouting for albinism. MfVEP studies confirmed the absence of evidence of misrouting in carriers of OA (Hoffmann et al., 2006).
图20。1型白化病患者多焦视觉诱发电位反映中心35度视野。极性相反的电势指示了视网膜神经节细胞在视交叉处交叉的位置。
而fMRI则用于验证错误路由VEP (von dem Hagen et al.， 2008;McKetton et al.， 2014)，它进一步帮助揭示白化病患者的人类视觉皮层的组织，以及更高的皮层功能(Morland et al.， 2001;Hoffmann et al.， 2003)。这些研究表明，每个半球的非代表性视觉输入被传播到更高的处理阶段(Kaule et al.， 2014)，并可用于感知(Hoffmann et al.， 2007;Klemen等人，2012)和视觉-运动整合(Wolynski等人，2010)。此外，结构MRI调查强调，人类白化病患者视觉皮层的解剖结构似乎更受中心凹发育不良的影响，而不是视神经走错路的影响(von dem Hagen et al.， 2005;Bridge et al.， 2014)。
视觉系统的成熟和老化产生可测量的变化，反映在视觉诱发电位beplay体育公司上。Neveu等人(2003)描述了从8个月到60岁的白化病人群的差异。由于生理上的成熟，眼球震颤的抑制，找到一个合适的头部位置，以及学习如何处理包括感知线索在内的较差的视力，视力通常会在青春期前得到改善(Kinnear等人，1985;韦斯和凯利，2007年;Dijkstal et al.， 2012)。
大多数白化病患者的视力显著下降，平均为20/80至20/200，范围较大，为20/40至20/400。眼球震颤，通常是水平的，下垂的或抽动的，几乎总是存在。白化病中斜视的发病率也很高，包括水平和垂直错位(Taylor, 1978;夏天,1996)。
导致视道发育差异的可能原因是白化哺乳动物视道轴突大小和髓鞘形成的差异(Guibal & Baker, 2009)。当RGC轴突到达大脑错误的一侧时，它们可能不能正确地形成髓鞘。Neveu等人(2003)发现VEP发育与年龄相关的变化，这一发现为髓鞘形成随年龄的变化增加了证据。
9.视觉感知。
研究表明，白化病患者无法融合双眼刺激(St John & Timney, 1981;Witkop等人，1982年;Kinnear等人，1985)。在暹罗猫和完全白化病猫中，只有少数双眼细胞位于第17、18和19区，干扰了立体视觉的基础解剖连接(Di Stefano等人，1984;Leventhal & Creel, 1985;Kalberlah等人，2009)。一些白化病患者表现出粗糙的双眼融合和一些立体视觉(Lee et al.， 2001)。此外，虽然暹罗猫的17/18区不包含双眼细胞，但后内侧外侧庇护上区(PMLS)包含双眼细胞(Bacon et al.， 2001)。上丘(SC)也有双眼细胞(Antonini et al.， 1981)。胼胝体可能提供了一种解剖学连接，使某些双眼视觉得以实现(Berlucchi et al.， 1967; Shatz, 1977; Marzi et al., 1980; Zeki & Fries, 1980). Stereovision may be accomplished through these cortico-cortical connections. Although stereovision is dramatically affected in albinos, spatial perception remains (Klemen et al., 2012).
随着白化病视觉通路中的异常视觉信息向皮层的进展，改善知觉的调整似乎在每个层面上都有。在白化病猫的dLGN水平上，只有46%的细胞反应正常，这一灾难在17皮质区改善到84%，在18皮质区改善到70% (Schmolesky et al.， 2000)。猫和人的白化病视觉系统的能力在皮质水平上有很大的提高(Hobeplay体育公司ffmann等人，2007年)，从而在个人的敏度值限制内达到接近正常的视觉感知能力。
一般来说，白化病患者的色素沉着水平与视觉异常表达的严重程度呈负相关(Dorey et al.， 2003;Schmitz et al.， 2003)。视网膜中的色素越多，RGC纤维就越正常。
10.人类白化病形式的遗传分类。
目前白化病形式的分类是基于遗传位点。图21是1型白化病患者的照片。在12个不同的染色体上已经确定了20种形式的人类白化病的染色体定位:眼白化病(OCA1-7)，眼白化病(OA1)，九种形式的Hermansky - Pudlak综合征(HPS1-9)， Chediak Higashi综合征(CHS)和Griscelli综合征(GS)(见Westbroek et al.， 2011;Montoliu et al.， 2014]。另外一种白化病综合征是罕见的Vici综合征(Vici等人，1988年;Cullup等人，2013;Filloux et al.， 2014)。在白化病的遗传形式中，表型表达差异很大，甚至在兄弟姐妹之间(Summers et al.， 1991;Cheong et al.， 1992)。许多基因修饰白化病的表达(oet et al.， 2003)。 For tyrosinase enzymes alone more than 100 mutations are involved in coding (see白化病的数据库(http://www.ifpcs.org/albinism/index.html)。
白化病中报告的视力异常不包括神经嵴神经元和色素细胞的胚胎迁移缺陷引起的色素低下障碍，如Waardenburg综合征和聋白猫(W基因)，白癜风或花斑斑，也不包括苯酮尿等其他形式的色素低下。这些情况不显示视觉异常。
11.与白化病直接相关的例外。
最近，在没有色素缺陷的情况下，人类16号染色体上的一种新的基因突变被描述与中心凹发育不全、视神经交叉缺陷和前段发育不良(FHONDA)有关(Poulter等人，2013;al - araimi等人，2013)。目前的研究旨在确定在这种情况下，视神经错位是否由与白化病色素缺乏相关的机制独立的机制引发。虽然视交叉处视神经交叉增强以前被认为是白化病特有的或只与眼部色素缺陷有关，但也可能有例外。FHONDA可能是一个重要的例外。FHONDA和白化病中视觉异常的共同确定位点可能是影响视觉异常的相似影响，如Sonic hedgehog基因(Shh)、VSX2、pax2和PAX 6的遗传控制。
有报道称，在人类非白化病患者中，如一些卡塔赫纳综合征患者(Van Genderen et al.， 2006)和选择性的Prader-Willi综合征低色素患者(Creel et al.， 1986)中，有酪氨酸酶位点15q11-13的微缺失叠加在最显著的白化病序列上。卡塔赫纳综合征基因座15q24-25与最突出的人类白化病序列位于15q染色体的同一臂上。很少有卡塔赫纳综合征患者出现视路错误(Hoffmann et al.， 2011)。其他的例外是一些先天性静止性夜盲症(CSNB)的患者被报道表现出视路错误(Tremblay et al.， 1996;Ung等人，2005)。CSNB形式的遗传位点范围从染色体Xp11到Xp22 (Gal et al.， 1989)。这些突变位于X染色体Xp22的同一条臂上。其中一些例外可能是由于与白化基因座的相互作用或这些序列中的失调的共同特征。非编码DNA在邻近基因座之间架起桥梁，可以加强交流。
12.底层机制。
许多研究都在追求视网膜色素沉着和视交叉处神经元路径的确定之间的因果关系。目前还没有任何机制可以在物种和遗传位点之间推广。著名的理论包括酪氨酸酶或其前体DOPA在黑色素合成中的重要作用，如报道在白化病患者的体外眼中添加DOPA可使细胞生产模式正常化(Ilia & Jeffery, 1999)。与X染色体上GPR143 (g蛋白偶联受体)基因(Xp22.3)突变相关的眼白化病(OA1)为多巴的另一种可能功能提供了证据。GPR143基因调节黑色素的生物合成(Giodano et al.， 2011)。研究发现，由GPR143基因编码的OA1 GPCR蛋白是一种选择性多巴受体，多巴胺和多巴胺都在其位点竞争结合(Roffler-Tarlov et al.， 2013)。黑色素通路中的多巴功能也可能在影响视网膜发育的下游效应中发挥作用(Lopez et al.， 2008)。
影响神经节细胞瞄准视交叉的其他因素包括，在不同的物种中，生长锥作用、分子和调控基因，包括层粘连蛋白、NCAM、L1和钙粘蛋白(Jeffery & Erskine, 2005)。Netrin-1 (Deiner et al.， 1997)、来自Roundabout (Robo)家族(Plump et al.， 2002)、Sema5A (Oster et al.， 2003)、Sonic Hedgehog (Shh) (Trousse et al.， 2001)、小鼠中由Islet 2调控的转录因子2 (zc -2)的证据(Petros, 2008;Rebsam等人，2012)和EphrinB2 (EphB2) (Williams等人，2003)也被认为影响细胞命运。转录因子视觉系统同源框2 (VSX2)可能也影响视beplay体育公司网膜异常(Zou & Levine, 2012;Phillips et al.， 2014)。许多信号可能因物种而异。
13.视觉和听觉。
视觉和听觉有一段古老的平行进化历史，可以追溯到PaxB基因，该基因作为单基因控制箱形水母的眼睛和听觉(机械感受器)的形成，早于后来出现的单独的Pax 2和Pax 6基因(Piatigorsky & Kozmik, 2004)。SOX 21的连续性已经在前面提到过(Woolfe et al.， 2005)。眼睛和内耳的机械感受器之间存在进化上的联系，以至于在进化过程中，“感觉细胞可以改变它们的感觉模式”(Fritzsch et al.， 2005)。
包括视网膜色素变性和先天性耳聋在内的视觉和听觉系统的功能整合和异常综合征都有历史。尽管它们在胚胎发生方面有差异，但最近在视网膜和内耳毛细胞生理学方面有进一步的相似之处。Usher蛋白同样在视网膜杆生理和内耳毛细胞生理中起作用(Yang, 2012;Cosgrove & Zallocchi, 2014)和色带突触在光感受器和毛细胞中的结构和功能是相似的(Nouvian et al.， 2006)。黑色素在内耳的进一步代谢作用，以及视网膜和内耳生理的相似性还有待阐明。
图22。脱钙豚鼠耳蜗(A)和通过豚鼠耳蜗的矢状面(B)显示血管纹黑色素(P)沉积。图23中扩大的红框区域。
黑色素位于内耳的血管纹(Conlee et al.， 1989,1994)。图22描绘了着色豚鼠的脱钙耳蜗(a)显示血管纹中的黑色素条带(P)，以及着色豚鼠耳蜗的切面(B)显示黑色素。图23是另一只豚鼠的放大图，与图22B中显示色素沉积细节的框框区域相似。在血管纹中，黑色素细胞与毛细血管相邻并包裹在毛细血管周围。
图23。图22中红框区域放大显示黑色素沉积在毛细血管附近(红箭头所示)。来自Conlee等人。Acta Otolaryngol。(1989)。
在大多数哺乳动物中，听觉线索主要告诉视觉看哪里(Heffner & Heffner, 1992;Feng等人，2014)。在每个物种内部，空间视觉和听觉定位以协调的方式进化。类似的进化和功能关系也存在于视觉和听觉中。视觉神经元的第二级末端是皮层，包括与双目细胞的突触，双目视觉、立体视觉和空间视觉的基质。听觉系统的第二级神经元终端位于上橄榄复合体，双耳细胞在这里接收来自每只耳朵的输入，提供相似的空间信息。脑干中的听觉空间图与皮层视觉空间图密切相关(Grothe et al.， 2010)。视觉和听觉空间的联系达到了这样的程度:当盲人进行听觉回声定位时，功能磁共振成像(fmri)描绘出的视觉皮层比听觉皮层更活跃(Thaler et al.， 2011)。
白化病哺乳动物本身并没有听力障碍。白化病哺乳动物的听觉和视觉缺陷是相互联系的，因为在处理空间定位的最高水平整合时也存在类似的异常。
在白化病哺乳动物中有听觉异常的报道。白化病患者内耳缺乏黑色素与噪声损伤的易感性有关(Gottesberge, 1988;Murillo-Cuesta等人，2010)。在人类和动物模型中，对噪声的长期敏感性被记录为暴露于响亮声音后较长时间的临时阈值转移(TTS) (Garber et al.， 1982;Conlee等人，1986年;Barrenas & Lindgren, 1990)。白化病患者内侧上橄榄核内的细胞大小和树突长度减少(Conlee et al.， 1984, 1986)。在功能上，白化病猫脑干橄榄核内细胞大小的减少与内侧上橄榄双耳细胞反应的减少有关(Yin等，1990)。一项研究表明，色素低下的雪貂耳蜗核的同侧投射减少(Moore & Kowalchuk, 1988)。
听觉脑干反应(ABR)是视觉诱发电位的听觉版本，除了在上丘水平测量的产生者。通过在头顶10-20国际系统位置Cz处放置一个正极来记录听觉脑干反应。负极电极放置在同侧耳垂或乳突上。通常对侧耳垂或乳突被用于地面位置。以每秒10次或更多的点击率向一只耳朵发出比听觉水平阈值(HL)高约70分贝的一个或多个强度的点击刺激。约2000次点击引起的前10毫秒内出现的电位被平均。听力学家记录了一个更复杂的序列，使用几个点击强度，音调爆发和骨传导测试来评估听力。
ABR的一个特征是除了听觉脑干通路的异常外，邻近的脑干结构的改变，如脑神经核IV到VII经常被检测到。ABR可用于确定眼部和面部运动障碍的病因，如Duane 's缩回综合征、Marcus-Gunn上睑下垂、眼睑痉挛、面神经麻痹，是多发性硬化症患者脱髓鞘的常见部位。ABR的另一个特征是前五个峰，I - V，与脑干产生每个成分的水平有关。
图24。有色人种的听觉脑干反应(ABR)记录在点击强度为70 dB HL和速度为11.9 /秒时。
一个人类ABR示例如图24中标记的生成器所示。大多数哺乳动物的abr在点击刺激后的最初6毫秒内包含5个或更多的成分。由于内侧和外侧橄榄核发生器的分离，一些啮齿类动物的abr包括双组分III。人类abr的一种变体是将IV和V两种成分合并成一个波。在白化病人和动物模型中，abr的III成分减弱，它产生于内侧上橄榄核区域，反映了白化病哺乳动物神经元大小和树突长度的减少(Conlee等人，1984,1986;克里尔等人，1980,1983)。图25显示了1型人白化病眼周异常ABRs样本，III - IV部分振幅减弱。
图25。1型人白化病患者(OCA1)的听觉脑步反应(ABR)显示对侧ABR III部分减弱。来自克里尔等人，科学(1980)。
14.眼动:白化病，分离性垂直偏移，潜伏性眼球震颤。
邻近脑干听觉中枢的是整合感官输入的核，包括上丘和其他参与眼睛对齐和注视的核。白化病哺乳动物同侧RGCs比例异常包括中脑核RGCs减少，导致白化病哺乳动物斜视、眼球震颤和非典型视动性眼球震颤。白化病豚鼠、兔子和雪貂的腹侧外侧膝状核(LGNv)、上丘(SC)、顶盖前、视道核(NOT)或副视系统(AOS)均无同侧视投影(Giolli & Creel, 1973;Gayer等人，1989;张和霍夫曼，1993)。
在正常着色的猫中，约50%的RGCs通过LGN投射到同侧皮层。24%起源于颞视网膜的RGCs投射到同侧上丘(Wässle & Illing, 1980)，约15%的RGCs投射到同侧顶盖前(Koontz et al.， 1985)。白化病猫几乎没有对顶盖前的同侧投射，也几乎没有对上丘的同侧投射(Creel et al.， 1982)。所有白化病猫都有眼球震颤，许多有斜视。
在人类白化病患者中描述了几种类型的畸变光动眼震颤(OKN) (Collewijn等人，1978,1983;Huber-Reggi等人，2012)。负责OKN的核是副视系统的末端核:背侧末端核(DTN)，外侧末端核(LTN)，内侧末端核(MTN)和视道核(NOT)。
图26描绘了大鼠和兔的副视系统，显示了内侧末端核(MTN)的连接(Giolli et al.， 2006)。图27显示了灵长类动物狨猴的副视系统(AOS)从外侧末端核(LTN)的投影。
哺乳动物的白化病与大多数视交叉的rgc交叉有关。少数rgc投射到同侧，最终投射到皮质和脑干。视交叉在人类双眼视功能中起着至关重要的作用。视交叉的偏斜使鼻视网膜神经节细胞到达大脑的另一侧，而颞视网膜神经节细胞则停留在大脑的同一侧。视网膜切开术指导每只眼睛的神经节细胞(一个鼻腔细胞和一个颞叶细胞)在皮质层配对。以这种方式，每一对眼睛最终驱动视觉皮层中的一个双眼细胞。除了视交叉的半屈曲外，脑干的胼胝体和合神经连接也是哺乳动物双眼视功能的基本组成部分。大脑皮层两侧相同的双眼视网膜位位点通过胼胝体连接。这些连接促进了眼睛和左右视觉半球的融合(Pietrasanta, 2012;10 Tusscher, 2014)白化病的特征是视交叉中同侧RGCs的投射大幅减少，双眼视功能差，导致眼睛之间的协调能力下降和联系丧失，并发生婴儿斜视。 Dissociated Vertical Deviation (DVD) and Latent Nystagmus (LN), both occurring in infantile strabismus, are characterized by binocular motor dissociation. The co-occurrence of both DVD and LN in albinos suggests a common dissociative origin (ten Tusscher, 2014).
有一些理论是基于这样一种观点:在大脑皮层通路成熟之前的几个月里，较老的进化联系占据了主导地位。Michael C. Brodsky及其同事提出，副视系统的返祖反射产生了与婴儿斜视相关的游离眼球运动(Brodsky & Dell 'Osso, 2014;Christoff et al.， 2014;布罗斯基2012 a, b)。他们认为，当中心凹视力在婴儿期发育缓慢时，侧眼脊椎动物中突出的系统发育上较老的视动力系统在婴儿期前2个月表现出来，会继续表现出来。侧眼脊椎动物的单眼、皮质下、鼻颞部视动不对称正常在皮质双眼视觉的人类中被抑制。他们认为，可能的婴儿眼球震颤病例可能是由于遗传决定的皮质双眼视觉发育成熟延迟，允许系统发育上较老的通路占主导地位;“[假设]婴儿斜视的动眼力障碍与侧眼动物的皮层下双眼视觉反射相对应。”前庭小脑是婴儿眼球震颤的主要诱因(Brodsky & Dell 'Osso, 2014)。
Marcel ten Tusscher还提出回溯到更古老的进化联系，包括胼胝体、外侧膝状核、缺乏正常的皮层双眼功能，以及随后失去对包括上丘在内的皮层下中枢的双眼输入(ten Tusscher, 2010, 2011, 2012, 2014)。
眼睛和大脑的进化为白化病哺乳动物的异常眼球运动和婴儿内斜视及其运动特性的分离提供了可能的解释。在进化过程中，眼睛从侧面移动到正面。在3亿年的时间里，现代哺乳动物、鸟类和爬行动物都是从一个共同的祖先进化而来的，那就是捕获者(Carroll, 1988;丈夫,2001)。因此，头部的单眼视野向前发展，重叠形成双目视野。在侧眼动物中，视网膜只投射到对侧视皮层。这些投射在具有双眼视野的哺乳动物和鸟类中也有发现。在双眼哺乳动物中，从颞视网膜到视觉皮层也有未交叉的投影。部分交叉交叉和胼胝体为双眼视力的发展提供了必要的连接。(Aboitiz et al.， 1992)。 Disruption of normal binocular development causes a loss of binocularity in the primary visual cortex and adjacent areas. Outside the primary visual cortex, the contralateral eye dominates while the temporal retinal signal appears to lose influence.
两眼之间的完全运动分离通常是由两眼之间的感觉分离引起的。在人的视交叉中，所有的视网膜神经纤维都投射到同侧皮层，单眼进行视跳。单眼跳视分离也发生在侧眼动物中，如爬行动物。这些物种的视网膜神经节细胞在视交叉处100%交叉。
眼侧位动物的眼球运动是为了稳定视觉环境。前庭眼反射补偿身体运动，视动反射补偿光流。视网膜上的运动敏感神经元投射到对侧脑干，即副视系统的末端核(图27)，包括视动反射的传入。视道核(NOT)就是这些核中的一个。右边没有感觉到向右的水平移动，左边没有感觉到向左的移动。然而，侧眼动物视道的主要目标是负责引导注视运动和感觉整合的上丘。类似的神经解剖通路和眼球运动也存在于人类。此外，人类表现出扫视、追逐和收敛，所有这些都是由视觉皮层启动的，而不是脑干。在视交叉部分交叉的视网膜神经节细胞是一种进化解决方案，以结合来自额眼的信息，使视觉皮层的相关双目信号。双眼人类皮层将一只眼睛的颞视网膜与另一只眼睛的鼻视网膜连接在一起。 Binocular visual experience overrules the brainstem through an ipsilateral signal directly from the retina, but even more so, via the visual cortex. The optokinetic reflex interacts with the pursuit system, while the superior colliculus (SC) interacts with the saccade and vergence systems (ten Tusscher, 2014).
新生儿有顺畅的鼻定向单眼追踪和受损的时间定向追踪(Atkinson, 1979)。出生时，眼睛由视道的对侧核(NOT)控制(Hoffmann et al, 1992)。视道的右核感觉向右运动，左核感觉向左运动。较新的通路(从视网膜到视道核(NOT)的同侧通路，以及更丰富的皮层投影到NOT的通路通过双眼视觉体验被激活。当初级视觉皮层没有从双眼接收到真实的双眼输入时，交叉的老通路占主导地位。皮质皮层通路以对侧通路为主(Hoffmann, 2003;Mustari等人，2008)。Van Rijn等人(1997)表明，与LN相同的机制可能也适用于DVD(图28)。DVD集垂直收敛和双目扭转于一体。上升眼为外周扭转，固定眼为内周扭转。 Van Rijn and ten Tusscher (1997) measured eye movements in DVD and showed that these movements are similar to the eye movements in disparity-induced vertical vergence. They suggested that, like LN that likely results from dissociation in the optokinetic /pursuit pathways, DVD might result from dissociation in the vergence pathways (ten Tusscher 1997, 2010). In LN the optokinetic pathway is driven by the signal that originates in the crossed retinal ganglion cells due to sensory dissociation, and less so the uncrossed cortical influence on the NOT in the brainstem. DVD likely is a supranuclear cortical problem of the pathways responsible for vergence originating in the crossed retinal ganglion cells due to sensory dissociation and less binocular cortical influence on the brainstem level (ten Tusscher, 2010).
DVD的出现是由于抑制了未交叉的颞视网膜信号。除了初级视觉皮层和胼胝体的相互连接之外，偏性皮质激活导致由鼻视网膜主导的皮质刺激。图28描述了婴儿斜视的对侧眼鼻视网膜DVD投射通路的神经解剖学总结，该通路支配着上突。在左眼闭塞的情况下，婴儿斜视患者视觉皮层中眼优势的鼻偏倚导致左侧视觉皮层和左侧皮质通路的优势。左上丘(SC)投射到左卡哈尔间质核(INC)和右泛顶(OPN)神经元，导致左眼抬高和逆时针旋转。从上丘(SC)到卡哈尔间质核(INC)的通路连接了二维皮层和上丘到三维脑干。单目垂直信号导致扭转收敛。
视交叉的部分交叉似乎只是双目视功能的重要组成部分之一。在啮齿类动物中，例如大鼠，视觉皮层视交叉双眼视交叉的95%依赖于对侧眼通过膝状通路发出的信号和同侧眼通过胼胝体发送到对侧膝状并返回的信号的组合。但即使是在视交叉有严重偏斜的猫，横断视交叉中所有交叉的视网膜神经节细胞轴突似乎也不会影响大多数视差(Pietrasanta et al.， 2012)。在没有视交叉部分交叉和胼胝体的哺乳动物中，如有袋类动物，如小袋鼠，双眼视能力仍然表现在脑干神经元中(Ibbotson et al.， 2002)。双眼视视似乎依赖于两个上丘之间和视道核之间的连接。因此，哺乳动物双眼视包括1)视交叉的部分交叉，2)胼胝体和3)脑干的连接(ten Tusscher, 2014)提供的信息。
婴儿外斜视(67%)和内斜视(49%)患者被发现同时存在眼部或全身异常(Berman & Murphy, 1982)。胼胝体发育不全强调了胼胝体对正常双眼融合的重要性。46%的胼胝体部分发育不全的患者出现斜视(Goyal等，2010)。此外，在生命早期进行脑半球切除术往往会导致斜视(Koenraads et al.， 2014)。视交叉的偏斜使得鼻视网膜和颞视网膜之间的视网膜位置相匹配。在白化病中，许多起源于颞视网膜的rgc投射到对侧LGN，然后再投射到对侧视觉皮层。在大多数白化病患者中，交叉和未交叉神经节细胞纤维之间的边界从固定点到颞视网膜的6-14度处变化。除了突出的交叉错位，如白化病，或胼胝体发育不全，更细微的错位可能导致颞部和鼻腔信号之间的不匹配，或直接丘脑和间接胼胝体信号之间的不匹配。另外，一只视网膜的垂直经络可能与另一只眼睛的重叠区域不重合。在一项灵长类动物研究中，三只猴子中的一只的视网膜垂直经络被发现与中央凹不一致(Fukuda et al.， 1989)。
出生后敏感期棱镜或手术诱发的内斜视和婴儿内斜视均可显著改变初级视皮层神经元的双眼反应。早期手术诱导斜视后，发现小猫初级视觉皮层17区神经元只对一只眼睛有反应。在两个大脑半球发现，两只眼睛的表现大致相同。这些结果经常得到证实，尽管在眼优势柱中有时会出现非手术眼的小偏置。另外，大部分位于第17区(纹外皮层)远端的皮质神经元，只能由一只眼睛触发。在纹外皮层中没有发现两只眼睛的相同表现。例如，18区的绝大多数神经元只对对侧眼产生反应。与这种巨大的对侧优势相比，仅发现非手术眼有轻微的优势。在电生理学研究中，代表颞视网膜的皮层神经元被发现对来自斜视眼睛的刺激没有反应。在出生后早期，交叉鼻视网膜传入神经比颞部未交叉视网膜传入神经脆弱得多(Bisti & Carmignoto, 1986)。
初级视觉皮层以外的交叉视网膜优势似乎可以解释解离性垂直偏移和潜伏性眼球震颤，然而，DVD的原因往往有不同的解释。在2014年关于游离垂直发散(DVD)的研讨会综述中，Christoff等人(2014)讨论了两种关于DVD起源的流行理论:一种假说认为DVD是由潜在眼球震颤(LN)的衰减引起的，另一种理论假设是返祖起源:鱼的扶正反射。
Ten Tusscher认为，婴儿斜视中DVD和LN的同时出现很可能表明一个共同的分离起源，或者这些现象中的一个可能是另一个的结果。假设是后者，因为潜在眼球震颤的衰减发生在DVD垂直发散开始后。然而，DVD比潜伏性眼球震颤更常见。此外，DVD是一种独特的双眼眼周垂直运动。建议发生这种情况是为了抑制水平的眼球运动，并且只有当这种运动是潜在的。为什么显性隐性眼球震颤不发生，而先天性眼球震颤不发生?Ten Tusscher认为在鱼身上观察到的正转反射是DVD起源的可能性较小(Ten Tusscher & van Rijn, 2010, 2011)。他们认为，矫正反射是一种姿势反射，而不是眼部反射，是由纵环肌和小脑瓣膜协调的，而这两者在人脑中都没有类似的东西。此外，在矫正反射过程中，被照亮最多的那只眼睛会向下移动，另一只眼睛会向上移动。然而，在DVD中，被光弄瞎的眼睛会导致失明的眼睛向上移动(贝尔肖夫斯基现象)。 Also, in contrast with the righting reflex, DVD is influenced by blur and by fixation. DVD combines vertical vergence with binocular torsional version. The elevating eye shows excyclotorsion while the fixating eye shows incyclotorsion. Early research measured eye movements in DVD. DVD characteristics appeared similar to the eye movements in disparity-induced vertical vergence (van Rijn & ten Tusscher, 1997).
白化病是一个例子，感觉分离可能是由于交叉交叉的变化。分离性垂直偏移(DVD)和隐匿性眼球震颤(LN)的特征是双眼运动分离，具有共同的分离起源。脑病理可引起感觉游离，随后可导致运动游离。皮质和脑干核之间的双眼连接，如NOT和上丘，是婴儿斜视运动分离起源的关键因素。在婴儿斜视的灵长类动物中，V1以上的视觉皮层被交叉的视网膜信号所支配。交叉信号和未交叉信号之间不建立平衡。脑干被剥夺了正常的双眼输入。这导致NOT和上丘主要由对侧眼驱动(图28)。如果眼睛主要与对侧NOT相连，那么它对指向鼻子的运动就会更加敏感。这种不对称会在单眼观看时引起潜在的眼球震颤。 Fixation, saccades and vergence rely on the information from visual cortex to the superior colliculus. Loss of uncrossed retinal signal to the superior colliculus causes the upward movement of the eye. Cortical deactivation of this system causes Bell’s phenomenon and the upward movement of the eyes during the early stages of general anesthesia that is related to the loss of cortical influence. The two dimensional cortex and superior colliculus are connected to a three dimensional brainstem. Vertical eye movements are associated with torsional movements by way of a pathway from the superior colliculus to the contralateral interstitial nucleus of Cajal (Klier et al., 2007; ten Tusscher, 2011). If the contralateral eye dominates the cortical information to the superior colliculus, vertical vergence and torsional version (DVD) result.
如果婴幼儿斜视的所有特征都可以用一个基于灵长类动物神经解剖学已被证实的变化的一般原理来解释，那么Tusscher建议奥卡姆剃刀适用;没有理由用身体反射的特征来解释它的一个特征，它的特征不同于起源于鱼的大脑的DVD(在系统发育上与灵长类动物的大脑几乎没有关系)，或者假设它的出现是为了方便遮挡一只眼睛观看。由此推断，V1以上的感觉游离，很可能是由于较老的进化交叉通路(交叉视网膜优势)的主动抑制导致了婴儿斜视综合征中典型的眼运动游离。
15.粗纱架理论。
克里尔理论认为，黑色素的缺乏引发了视觉和听觉胚胎发生的返祖表达。在白化病哺乳动物的胚胎发生过程中，视觉和听觉后退了一步。白化病哺乳动物(包括人类)的视觉异常是一种发育场缺陷，在密切相关的物种中作为正常发育状态发生(Opitz, 2012)。正如梅克尔(1812)所指出的，原发性畸形，在这种情况下完全的视神经交叉，并不是异常的。视网膜神经节细胞在视交叉处完全交叉是非哺乳脊椎动物的一种传统的祖先状态，减少非交叉的光纤是哺乳动物祖先的常态。
在胚胎环境中，缺乏正向信号的神经干细胞向更原始的神经前体细胞过渡(Smuckler et al.， 2006)。新生视网膜中的黑色素，或可能是黑色素的遗传编码，是启动正常视网膜发育和视网膜神经节细胞靶向的正诱导信号。当视网膜黑色素减少时，视网膜胚胎发生默认为物种最初进化时存在的保守遗传包，并产生一系列后果。
脊椎动物基因组包括遗传过去的编码。查尔斯·达尔文(1868)将返祖现象推广为后代重现祖先特征的术语。大多数返祖表达可能不是随机的，而是由于早期胚胎环境的错误触发了整个进化过程中保守基因的表达。驱动返祖视错路可能包括几个可能的事件。
哺乳动物保留了原始脊椎动物视网膜神经节细胞完全交叉的进化基础指令包，很少有关于中央区发育、中心凹或中心凹区血管保留的遗传信息。随着每个哺乳动物物种或亚种的分支和各自的道路，视觉和听觉系统发育的遗传控制进化以适应物种的环境，修正了物种独立时存在的胚胎发生。
这一理论的精髓在于，视网膜黑色素对于视网膜、血管和早期视网膜神经节细胞靶向是如此的重要，以至于缺乏视网膜黑色素会触发开关，导致传统的遗传指令无法完成。具有非交叉视网膜神经节细胞的哺乳动物在基因上是不稳定的。在白化病患者中，遗传指导默认为更简单、更牢固的平台。保守的、更稳定的基因平台的返祖表达倾向于交叉处视网膜神经节细胞的完全交叉，以及相应的视觉和听觉异常，发展与每个物种进化起源的遗传一致。
基因组不是由染色体上独立运行的位点组成的，而是对基因组的变化作出反应的编码指令的交互式汇编。在哺乳动物中，完全交叉的光纤的感应信号是保守的。这种形态的返祖倒退是一个很容易的错误，因为灵长类的颞视网膜的系统发育最近，黄斑的血管保留和中央凹的发展。正如Gehring(2005)提出的关于眼睛早期进化的观点，形态发生途径正逐渐被新基因的插入所修饰。如果遗传线索，如充足的视网膜黑色素沉着，不存在以支持高度保守编码的变异，那么保守指令的晚期遗传附录很容易不被表达。视网膜色素减少的编码也可能破坏了祖先基因的沉默，这些基因决定了视神经细胞的完全交叉和更原始的血管和视网膜的发育。
参考文献
1亿年的半球间交流:胼胝体的历史。中华医学生物学杂志2003;36:409-420。
Aboitiz F, Scheibel AB, Fisher RS, Zaidel E.人胼胝体纤维组成。大脑Res 598:143 1992; 153年。
Al-Araimi M, Pal B, Poulter JA, van Genderen MM, Carr I, Cudrnak T, Brown L, Sheridan E, Mohamed MD, Bradbury J, Ali M, Inglehearn CF, Toomes C.一种由中心凹陷发育不全、视神经交叉缺损和前段发育不良组成的隐性遗传疾病位于染色体16q23.3-24.1。摩尔粘度2013;19:2165 - 2172。
Antonini A, Berlucchi G, Di Stefano M, Marzi CA.连体猫第17、18皮质区与上丘双眼相互作用的差异。中华神经科学杂志1981;200;597-611。
Apkarian P, Reits D, Spekreijse H, Van Dorp D.人类白化病的决定性电生理测试。脑电图临床神经物理杂志1983;55:513-531。
眼睛和感光细胞类型的进化。中国生物医学杂志2003;47:563-571。
D, Tessmar-Raible K, Snyman H, Dorresteijn AW, Wittbrodt J.无脊椎动物大脑中具有脊椎动物视蛋白的纤毛光感受器。科学。2004;306(5697):869 - 871。PubMed PMID: 15514158。
婴幼儿和猴婴幼儿视动性眼球震颤的发展。在:弗里曼RD(编)。视觉发育神经生物学“，”纽约:全体会议，1979;277-287。
Ault SJ, Leventhal AG, Vitek DJ, Creel DJ。低色素猫17、18区同侧视野表现异常。中华神经科学杂志1995;354:181-192。
分子细胞生物学在中央凹形态发生和中央视觉进化中的作用。2000;104:960-985。
培根BA, Mimeault D, Lepore F, Guillemot JP。连体猫PMLS的空间差异敏感性。大脑研究》2001;906:149 - 156。
Barrenäs ML, Lindgren F.内耳黑色素对人TTS易感性的影响。Scand Audiol。1990;19(2):97 - 102。PubMed PMID: 2371541。
贝鲁奇，加扎尼加，李佐拉提。胼胝体视觉信息传递的微电极分析。《生物学》1967;105:583-596。
由发散性和收敛性斜视引起的皮层双眼视功能改变的关键时期。Dev Brain Res. 1982; 2:181-202。
猫的单眼剥夺对交叉和非交叉视觉通路有不同的影响。Vision Res 1986;26:875 - 884。
Bridge H, von dem Hagen EAH, Davies G, Chambers C, Gouws A, Hoffmann MB, Morland AB.白化病患者的脑形态变化反映视力下降。皮层。2014;56:64 - 72。
副视系统:婴儿斜视的瞬变视觉控制系统。角膜切削。2012;130(8):1055 - 1058。
婴儿内斜视的扩展观点:干杯!角膜切削,2012 b, 130(9): 1199 - 1202。
Brodsky MC, Dell 'Osso LF。婴儿眼球震颤的统一神经机制。JAMA角膜切削。2014;132(6):761 - 768。doi: 10.1001 / jamaophthalmol.2013.5833。审查。PubMed PMID: 24525626。
卡罗尔RL。脊椎动物古生物学与进化“，”1988.纽约:WH弗里曼公司。
张春春。单眼视觉的神经机制:一、白化病大鼠脑视区破坏后单眼模式辨别障碍。中华精神病学杂志。1936;1:10-20。
张丕青，王瑞麟，贝特曼杰。眼白化病:兄弟姐妹眼震的不同表现。中华眼科杂志1992;29:185-188。
Christoff A, Raab EL, Guyton DL, Brodsky MC, Fray KJ, Merrill K, Hennessey CC,Bothun ED, Morrison DG..dvd -概念的，临床的和外科的概览。JAAPOS 18:378 2014; 384年。
王晓燕，王晓燕，王晓燕。视觉诱发电位对白化病患者异常视觉通路的影响。擅长神经。1979;65:667 - 679。
张晓燕，张晓燕，张晓燕，等。白化病患者的眼动行为。大脑。1985;108:1-28。
柯维因·H，温特森·BJ，杜波依斯，MFW。白化病兔视动眼运动:前视野倒置。科学。1978;199:1351 - 1353。
Conlee JW, Abdul-Baqi KJ, McCandless GA, Creel DJ。白化豚鼠和着色豚鼠对噪声诱导的永久阈值偏移的差异易感性。听到杂志1986;23:81 - 91。
Conlee JW, Gerity LC, Westenberg IS, Creel DJ。白化病和着色豚鼠和大鼠血管纹的色素依赖性差异。听到杂志1994;72:108-24。
Conlee JW, Parks TN, Creel DJ。白化病兔内侧上橄榄核内神经元大小和树突长度减少。大脑研究》1986;363:28-37。
Conlee JW, Parks TN, Schwartz IR, Creel DJ。血管纹黑色素的比较解剖。猫体内黑素细胞和中间细胞有区别的证据。Acta Otolaryngol。1989;107:48-58。
Conlee JW, Parks TN, Romero C, Creel DJ。白化病猫的听觉脑干异常:2。上橄榄神经萎缩。中华神经科学杂志1984;225:141-8。
Usher蛋白在毛细胞和光感受器中的功能。国际生物化学细胞生物学杂志，2014;46:80-9。
粗纱架DJ。beplay体育公司猫白化病相关的视觉系统异常。大自然。1971;231:465 - 466。
粗纱架DJ。猫同侧和对侧视觉诱发反应的差异:品系比较。中华医学杂志。1971b;77:161-165。
在研究中不恰当地使用白化病动物作为模型。生物化学学报1980;12:969-977。
克里尔D，鲍克瑟LA，福奇AS。Chediak-Higashi综合征的视觉和听觉异常。脑电图临床神经物理杂志1983;55:52 -257。
克里尔DJ，本德尔C，威斯纳GL, Wirtschafter JD，亚瑟DC，国王RA。普瑞德-威利综合征中与色素低下相关的中心视觉通路异常。新工程医学1986;314:1606-1609。
Creel D, Collier LL, Leventhal AG, Conlee JW, Prieur DJ。Chediak-Higashi综合征猫视网膜异常突出。投资眼科视觉科学1982;23:798-801。
Creel D, Conlee JW, Parks TN.白化病猫的听觉脑干异常。一、诱发电位研究。大脑研究》1983;260:1-9。
Creel DJ, Garber SR, King RA, Witkop CJ, Jr.人类白化病的听觉脑干异常。科学。1980;209:1253 - 1255。
Creel DJ和Giolli RA。豚鼠视网膜-膝状纹状体投射:比较白化株和着色株。擅长神经。1972;36:411 - 425。
Creel DJ和Giolli RA。豚鼠视网膜-膝状纹状体投射:比较白化株和着色株。擅长神经。1972;36:411 - 425。
克里尔DJ，吉奥利RA。白化病和眼色素低下大鼠的视网膜膝状投影。中华神经科学杂志1976;166:445-456。
Creel D, Hendrickson AE, Leventhal AG。酪氨酸酶阴性白化病猫视网膜投影。J > 1982; 2:907 - 911。
Creel DJ, Witkop CJ, Jr.， King RA。人类白化病患者的不对称视觉诱发电位:视觉系统异常的证据。beplay体育公司眼科科学投资1974;13:30 -440。
Creel DJ, O 'Donnell FE, Jr.， Witkop CJ, Jr.beplay体育公司人眼白化病的视觉系统异常。科学。1978;201:931 - 933。
Creel DJ, Sheridan CL。白化大鼠单侧纹状体消融的单眼获取和眼间转移。心理环境科学,1966;6:89 - 90。
白化病的诱发电位:模式刺激在检测错误路由光纤中的有效性。临床神经物理脑电图。1981;52:595-603。
克里尔DJ，萨默斯CG，国王RA。与白化病相关的视觉异常。眼科儿科学杂志1990;11:193-200。
Cullup T,许思义AL, Dionisi-Vici C, Brandmeier B, F,史密斯> Z,辛普森,邱年代,贝尔蒂尼E,麦克勒兰德V, Al-Owain M, Koelker年代,刚C,霍夫曼GF, Wijburg FA,十Hoedt AE,罗杰斯RC,曼彻斯特D,宫田康弘R, Hayashi M,太阳系D, E说Kroisel点,Windpassinger C, Filloux调频,Al-Kaabi年代,Hertecant J, Del Campo M,鼓,伯帝我Goebel HH, Sewry CA, abb,穆罕默德,Josifova D, Gautel M, Jungbluth h .隐性突变EPG5导致Vici综合症,具有缺陷自噬的多系统紊乱。Nat麝猫。2013;45:83 - 87。
《动物和植物在驯化下的变化》第二卷，约翰·默里，1868年。
Deiner, MS, Kennedy, TE, Fazeli, A, Serafini, T, Tessier-Lavigne, M, Sretavan, DW。Netrin-1和DCC在视盘局部介导轴突引导:功能丧失导致视神经发育不全。神经元。1997;19:575 - 589。
Di Stefano M, Bedard S, Marzi CA, Lepore F.暹罗猫19区双眼细胞激活不足。大脑研究1984;303:391 - 395。
Dijksta, JM, Cooley SS, Holleschau AM, King RA, Summers CG。白化病早期学生视力的变化。中国眼科杂志，2012;49:81-87。
非编码rna在三维空间中的存在。科学,2013,341(6147):720 - 721。
Dixon JR, Selvaraj S, Yue F, Kim A, Li yy, Shen yy, Hu M, Liu JS，任斌。基于染色质相互作用分析的哺乳动物基因组拓扑结构域。自然。2012;485(7398):376 - 380。doi: 10.1038 / nature11082。PubMed PMID: 22495300;PubMed Central PMCID: PMC3356448。
Dorey SE, Neveu MM, Burton LC, Sloper JJ, Holder GE。白化病的临床特征及其与视觉诱发电位的相关性。英国眼科杂志2003;87:767-772。
杜莱·KS, von Dornum M, Mollon JD, Hunt DM.新世界和旧世界灵长类动物视蛋白基因复制的三色视觉进化。基因组研究》1999;9:629 - 638。
埃尔施尼格·a·祖尔的《白化病人眼睛解剖学》(翻译为:白化病人眼睛的解剖学)。格雷菲斯眼科档案1913;84:401-419。
恩格尔EC。人类遗传障碍的轴突引导。冷泉哈布。教谕杂志。2010;2:1-13。
Engreitz JM, Pandya-Jones A, McDonel P, Shishkin A, Sirokman K, Surka C, Kadri S, Xing J, Goren A, Lander ES, Plath K, Guttman M. Xist lncRNA利用三维基因组结构在X染色体上传播。科学,2013;341(6147):1237973。
具有丰富锥状视网膜的白化哺乳动物视网膜缺损的减少:对着色灰松鼠和白化灰松鼠中央区域神经节细胞层的研究。视觉杂志1998;38:937-40。
冯W, Störmer VS，马丁内斯A，麦当劳JJ, Hillyard SA。声音激活视觉皮层，提高视觉辨别能力。J > 2014; 34(29): 9817 - 9824。doi: 10.1523 / jneurosci.4869 - 13.2014。PubMed PMID: 25031419;PubMed Central PMCID: PMC4099554。
Filloux FM, Hoffman RO, Viskochil DH, Jungbluth H, Creel DJ。Vici综合征的眼科特征。中华儿科眼科斜视杂志。2014;．Doi: 10.3928/01913913-20140423-02[在线高级版本]
Fritzsch B, Piatigorsky J, Tessmar-Raible K, Jékely G, Guy K, Raible F, Wittbrodt J, Arendt d光感和机械感的祖先?科学。2005;308:1113 - 1114
Fukuda Y, Sawai H, Watanabe M, Wakakuwa K & Morigiwa K.日本猴视网膜神经节细胞交叉和未交叉投影的鼻颞重叠。J > 1989; 9:2353 - 2373。
富尔顿AB，艾伯特DM，克拉夫特JL。人白化病光镜及电子显微镜研究。拱门。Ophthal。1978;96:305 - 310。
眼的形态发生和视神经囊的模式。Curr Top Dev Biol 2010;93:61-84。
Gal A, Schinzel A, Orth U, Fraser NA, Mollica F, Craig IW, Kruse T, Mächler M, Neugebauer M, Bleeker-Wagemakers LM。x染色体先天性静止性夜盲症基因与Xp染色体DXS7密切相关。哼麝猫。1989;81:315 - 318。
Garber SR, Turner CW, Creel D, Witkop CJ Jr.人类白化病的听觉系统异常。耳朵听到的。1982;3(4):207 - 210。PubMed PMID: 7117717。
Gargiulo A, Testa F, Rossi S, Di Iorio V, Fecarotta S, de Berardinis T, Iovine A, Magli A, Signorini S, Fazzi E, Galantuomo MS, Fossarello M, Montefusco S, Ciccodicola A, Neri A, Macaluso C, Simonelli F, Surace EM.意大利一大队列患者白化病的分子和临床特征。投资眼科视觉科学2011;14:1281-1289。
白化病兔和色素沉着兔视网膜投影模式的发育变化。Brain Res Dev Brain Res 1989;50:33-54。
格林WJ。WILHEMINE E. KEY 2004年邀请讲座:眼睛发育和眼睛和光感受器进化的新观点。J在这里。2005;96:171 - 184。
眼白化病1型(OA1) GPCR泛素化，其转运需要负责转运的内质体分选复合体(ESCRT)功能。中国生物医学工程学报，2011;38(3):381 - 381。
Giolli RA, Blanks RH, Lui F.副视系统:基本组织与连接、神经化学和功能的更新。Brain Res. 2006;151:407-440。
Giolli RA, Creel DJ。染色豚鼠和白化豚鼠的初级光学投影:一项变性实验研究。大脑研究》1973;30;25 - 39(1):55。
兔的初级光学投射:一项实验性变性研究。中华神经科学杂志1969;136:99-126。
王晓燕，王晓燕。小儿胼胝体部分发育不全患者的眼部表现。中国眼科杂志2010;47:236-241。
Guibal C, Baker GE。白化病视道轴突异常。投资眼科视觉科学2009;50:5516-5521。
哺乳动物声音定位机制研究。杂志启90:983 2010;1012年。
Guillery RW光碟。连体猫视网膜膝状投射异常。大脑研究》1969;14:739 - 741。
Guillery RW光碟。白化病患者的视觉通路。科学。1974;230:44-54。
Guillery RW, Hickey TL, Kaas JH, Felleman DJ, Debruyn EJ, Sparks DL。白化绿猴(Cercopithecus aethiops)大脑中异常的中枢视觉通路。中华神经科学杂志1984;226:165-183。
Guillery RW光碟。为什么白化病患者和其他低色素突变体缺乏正常的双眼视觉，他们的中心视觉通路还有什么异常?眼睛。1996;10:217 - 221。
Guillery RW, Oberdorfer MD, Murphy EH。水貂(Mustela vison)的几种不同颜色基因阶段视网膜膝状和膝状皮层通路异常。中华神经科学杂志1979;185:623-55。
Guillery RW, Okoro AN, Witkop CJ, Jr.人类白化病患者大脑中的异常视觉通路。大脑研究》1975;96:373 - 377。
汉森IM。哺乳动物果蝇眼睛特异基因的同源物。细胞发育生物学，2001 12月;12(6):475-84。
哈塔尔S，库马尔M, Park A，唐鹏，董杰，丘k - w, Berson DM.小鼠视网膜神经节细胞黑视素表达的中心投射。中华神经科学杂志2006;497:326-349。
海夫纳RS，海夫纳HE。哺乳动物声音定位中的视觉因素。中华神经科学杂志1992;317:219-232。
在旧大陆猕猴的视觉皮层中，去核显示了眼优势柱，而在新大陆松鼠猴的视觉皮层中没有。大脑研究》1985;333:340 - 344。
猴神经视网膜及其脉管系统的发育。J Comp Neurol.2006; 497:270 - 86。
Herbert SP, Stainier DYR。血管形态发生过程中内皮细胞行为的分子控制。分子细胞生物学。2011;12:551-564。
通过神经节细胞的反染色质激活评估猫视神经束核的视网膜输入。Exp Brain res 1985; 59:395-403。
Hoffmann KP, Distler C, Ilg U(1992):胼胝体和颞上沟对猕猴NOT和DTN的感受野特性的贡献。中华神经科学杂志1992;321:150-162。
Hoffmann MB, Kaule FR, Levin N, Masuda Y, Kumar A, Gottlob I, Horiguchi H, Dougherty RF, Stadler J, Wolynski B, Speck O, Kanowski M, Liao YJ, Wandell BA, Dumoulin SO。人视交叉视觉系统的可塑性与稳定性。beplay体育公司神经元。2012;75:393 - 401
Hoffmann MB, Lorenz B, Morland AB和Schmidtborn LC。白化病视神经错位:用视觉诱发电位估计其程度。投资眼科视觉科学2005;46:3892-3898。
Hoffmann MB, Lorenz B, priing M和Seufert PS.评估对照组、白化病患者和眼部白化病女性携带者的多灶vep皮质视野表现。投资眼科视觉科学2006;47:3195-3201。
Hoffmann MB, Seufert PS.模拟眼震比模式启动的多焦视觉诱发电位更能减少模式反转。Neurophysiol。2005;116:1723 - 1732。
Hoffmann MB, Seufert PS, Schmidtborn LC。异常视野表征的知觉相关性:人类白化病的静态视野视野测量。中华眼科杂志2007;91:509-13。
霍夫曼MB，托尔赫斯特DJ，摩尔AT，莫兰AB.人类白化病视觉皮层的组织。J > 2003; 23:8921 - 8930。
Hoffmann MB, Wolynski B, Bach M, Meltendorf S, behren - baumann W, Golla F.原发性睫状体运动障碍患者的视神经投影。投资眼科视觉科学2011;52:4617-4625。
路易斯·o·霍伊特。用银浸渍技术研究视觉纤维组织的细节。角膜切削。1963;70:69 - 85。
Hubel DH, Wiesel TN.暹罗猫的异常视觉投射。杂志。1973;218:33 - 62。
Huber-Reggi SP, Chen CC, Grimm L, Straumann D, Neuhauss SCF，黄MYY。在斑马鱼颠茄突变体中，婴儿眼震综合征样眼运动表型的严重程度与潜在的视神经投射缺陷的程度有关。J > 2012; 32:18079 - 18086。
丈夫S，清水t。鸟类视觉系统的进化。beplay体育公司在:库克RG(编)。鸟类视觉认知。比较认知。2001.访问:http://www.pigeon.psy.tufts.edu/avc/husband/default.htm．
伊博森先生，马洛特LR，马克RF。澳大利亚有袋目小袋鼠视道核双眼输入源的研究。Exp Brain res 2002;147(1):80-88。Epub 2002 9月11日。PubMed PMID: 12373372。
欧文R，哈里森JM。上橄榄复合体与听觉的比较研究。中华神经科学杂志1967;130:77-86。
贾斯帕HH。国际联合会的10 - 20电极系统。脑电波临床神经物理学1958;10:371-375。
白化病视网膜:一种异常，可洞察正常视网膜的发育。趋势> 1997;20:165 - 169。
张志强，张志强。脊椎动物视交叉的结构和发育的变化。视网膜眼科研究进展2005;24(6):721-753。审查。PubMed PMID: 16027026。
杰弗瑞G，莱维特JB，库珀HM。通过视交叉的分离的半球通路将灵长类动物与啮齿类动物区分开来。神经科学。2008;157:637 - 643。
Jen JC, Chan W-M, Bosley TM, Wan J, Carr JR, Rüb U, Shattuck D, Salamon G, Kudo LC, Ou J, Lin DM, Salih MAM, Kansu T, al Dhalaan H, al Zayed Z，
麦克唐纳DB、斯蒂格斯比B、普莱塔克斯A、德莱塔克斯EK、戈特洛布I、皮耶C、特拉布尔西EI、王Q、王L、安德鲁斯C、山田K、德默JL、卡里姆S、阿尔杰JR、Geschwind DH、戴勒T、西科特NL、纳尔逊SF、巴洛RW、恩格尔EC。人类ROBO基因突变破坏了后脑轴突通路的交叉和形态发生。科学。2004;304:1509 - 1513。
卡尔贝拉C，迪斯勒C，霍夫曼KP。色素貂和白化貂早期视觉皮层相对差异的敏感性。Exp Brain res 2009;192:379-389。
Kaule FR, Wolynski B, Gottlob I, Stadler J, Speck O, Kanowski M, Meltendorf S, behren - baumann W, Hoffmann MB。视交叉畸形对人前视皮层组织的影响。Hum Brain Mapp 2014年4月25日doi: 10.1002 / hbm.22534。[Epub在印刷前]PubMed PMID: 24771411。
Kelly JP, Weiss AH。白化病视网膜的地形学功能。中华眼科杂志2006;141(6):1156-8。
Kinnear PE, Jay B, Witkop CJ, Jr.白化病。调查Ophthal。1985;30:75 - 101。
基因调控:接吻染色体自然。2005;435:579-580。
Klemen J, Hoffmann MB, Chambers CD.面对先天改变的V1输入时的皮质可塑性。皮层。2012;48:1362 - 1365。
Klier EM, Wang H, Crawford JD。卡哈尔间质核以fick样坐标编码三维头部方向。J Neurophysiol。2007;97:604 - 619。
Koenraads Y, van der Linden DC, van Schooneveld MM, Imhof SM, Gosselaar PH, Porro GL, Braun KP。儿童脑半球切除术后偏视的视觉功能及代偿机制。Epilepsia。2014;5:909 - 917。
Koontz MA, Rodieck RW, Farmer SG。视网膜投射到猫的顶盖前。中华神经科学杂志1985;236:42-59。
Klemen J, Hoffmann MB, Chambers CD.面对先天改变的V1输入时的皮质可塑性。皮层。2012;48:1362 - 1365。
Kozmik Z. Pax基因在眼睛发育和进化中的作用。Curr Opin Genet Dev. 2005;15:430-438。
Pax基因在眼睛进化中的作用。Brain Res Bull. 2008;75:335-339。
Kozulin P, Natoli R, O 'Brien KM, Madigan MC, Provis JM。抗血管生成因子和引导基因在黄斑发育中的差异表达。摩尔粘度2009;15:45-59。
Kozulin P, Natoli R, Bumsted O 'Brien KM, Madigan MC, Provis JM。抗血管生成因子在胚胎灵长类斑疹中的细胞表达。中华眼科杂志2010;51:4298-4306。
拉什利KS。学习过程中大脑功能的研究:十二。神经冲动理论认为神经冲动的通过减少了突触的阻力Psychol启31:369 1924;375年。
乐永志，白燕，朱敏，郑琳。rpe - VEGF在脉络膜血管发育中的时间需求。J Neurochem。2010;112:1584 - 1592。
李JT。长链非编码rna的表观遗传调控。科学。2012;14, 338(6113): 1435 - 1439。doi: 10.1126 / science.1231776。审查。PubMed PMID: 23239728。
Lee KA, King RA, Summers CG。白化病患者的立体视:临床相关。J AAPOS。2001; 5:98 - 104。
Leventhal AG, Creel DJ。酪氨酸酶阴性白化病猫皮层17和18区视网膜投影和功能结构。J > 1985; 5:795 - 807。
Leventhal AG, Vitek DJ, Creel DJ。白化病杂合子的正常色素猫的异常视觉通路。科学。1985;229:1395 - 1397。
Lopez VM, Decatur CL, Stamer WD, Lynch RM, McKay BS。L-DOPA是OA1的内源性配体。公共科学图书馆杂志。2008;6:e236。doi: 10.1371 / journal.pbio.0060236。PubMed PMID: 18828673;PubMed Central PMCID: PMC2553842。
Lucas RJ, hatar S, Takao M, Berson DM, Foster RG, Yau K-W黑视素敲除小鼠在高辐照度下瞳孔光反射减弱。科学。2003;299:245 - 247。
隆德RC。蒙面大鼠和白化大鼠未交叉的视觉通路。科学。1965;149:1505 - 1507。
麦考利DW，希克森E，杰弗瑞WR。洞穴鱼Astyanax色素细胞退化的进化:黑色素形成的晚期步骤。另一个星球Dev。2004;6(4):209 - 218。PubMed PMID: 15230961。
Marneros AG, Fan J, Yokoyama Y, Gerber HP, Ferrara N, Crouch RK, Olsen BR。视网膜色素上皮中血管内皮生长因子的表达对绒毛膜发育和视觉功能至关重要。中华病理学杂志2005;167:1451-9。
Marzi CA, Antonini A, Di Stefano M, Legg CR.缺少17和18区双眼神经元的暹罗猫外侧眼上区胼胝体依赖的双眼相互作用。大脑研究》1980;197:230 - 235。
McCulloch DL, Marmor MF, Brigell MG, Hamilton R, Holder GE, Tzekov R, Bach M. ISCEV全视野临床视网膜电造影标准(2015年更新)。医生角膜切削。2015;130:1-12。doi: 10.1007 / s10633 - 014 - 9473 - 7。Epub 2014年12月14日PubMed PMID: 25502644。
McAllister JT, Dubis AM, Tait DM, Ostler S, Rha J, Stepien KE, Summers CG, Carroll J.发育受阻:白化病中心凹形态的高分辨率成像。视觉研究》2010;50:810 - 817。
麦凯顿L，凯利KR，施耐德KA。白化病中异常的外侧膝状核和视交叉。中华神经科学杂志2014;522:2680-2687。
Meckel摩根富林明。病理学与解剖学之手。哈里:Kummer领军1812。
Montoliu L, rønskov K, Wei A- h, Martínez-García M, Fernández A, Arveiler B, maurice - picard F, Riazuddin S, Suzuki T, Ahmed ZM, Rosenberg T, Li W.增加复杂性:新的基因和新的白化病类型。色素细胞Melan Res. 2014;27:11-18。
穆尔省，科瓦尔丘克省。雪貂听觉脑干:单侧耳蜗损伤对耳蜗核体积和下丘投影的影响。中华神经科学杂志1988;272:503-515。
莫兰AB，巴塞勒HA，霍夫曼MB，夏普LT，万德尔BA。功能磁共振成像显示人视皮层视网膜异常。Acta Psychol (Amst)。2001; 107:229 - 247。
Muntz WRA, Sutherland NS。交叉与非交叉视神经纤维在大鼠形状视觉辨别中的作用。中华神经科学杂志。1964;122:69-77。
Murillo-Cuesta S, Contreras, J, Zurita E, Cediel R, Cantero M, Varela-Nieto I, Montoliu L.黑色素前体在白化病小鼠中预防过早年龄相关和噪声诱导的听力损失。猪细胞Melan Res. 2010; 23:72-83。
Mustari MJ, Ono S, Vitorello KC.早期受干扰的视觉处理如何导致凝视保持和平滑追求的障碍。Prog Brain Res. 2008; 171:487-495。
Neveu, MM, Jeffery, G. Burton, LC, Sloper, JJ和Holder, GE。人类白化病视觉通路动态的年龄相关变化。神经科学杂志2003;18:1939-1949。
Neveu MM, Holder GE, Ragge NK, Sloper JJ, Collin JR, Jeffery G.早期中线相互作用在小鼠视交叉形成中很重要，但在人类中并不重要:这是人和小鼠之间的显著区别。神经科学杂志2006;23:3034-3042。
人类的交叉形成与老鼠的有本质的不同。眼睛。2007;21:1264 - 1270。
毛细胞带状突触的结构与功能。膜生物学报，2006;209:153-165。
oettting WS, Fryer JP, Shriram S, King RA。眼白化病1型:过去100年。色素细胞Res. 2003; 16:7 7-311。
oettting WS, Stine OC, Townsend D, King RA。灵长类动物酪氨酸酶相关基因(TYRL)的进化。色素细胞Res. 1993;6:171-177。
Opitz JM。2011年威廉·艾伦奖:发展与进化。中国生物医学工程学报，2012;30(3):392-404。doi: 10.1016 / j.ajhg.2011.12.025。
奥斯特前锋，博德克MO，贺F，斯雷塔万DW。不变的Sema 5A抑制在视神经发育过程中起着鞘化作用。发展。2003;130:775 - 784。
Petros TJ, Rebsam A, Mason CA.视网膜轴突在视交叉处的生长:交叉或不交叉。为基础。启> 2008;31295 - 315。
Phillips MJ, Perez ET, Martin JM, Reshel ST, Wallace KA, Capowski EE, Singh R, Wright LS, Clark EM, Barney PM, Stewart R, Dickerson SJ, Miller MJ, Percin EF, Thomson JA, Gamm DM.用患者特异性诱导多能干细胞模拟人类视网膜发育揭示了视觉系统同源异构体2的多重作用。beplay体育公司干细胞。2014;32:1480 - 92。
立方体水母:眼睛和其他感觉系统的Evo/Devo模型。中华生物医学杂志2004;48(8-9):719-29。
李晓燕，李晓燕。胼胝体与视觉皮层:可塑性是一场两人的游戏。神经可塑性Epub 2012年6月21日，综述。
Plachetzki DC, Fong CR, Oakley TH。刺丝细胞放电受光和视蛋白介导的光转导调节。BMC Biol. 2012;
Plump AS, Erskine L, Sabatier C, Brose K, Epstein CJ, Goodman CS, Mason CA, Tessier-Lavigne M. Slit1和Slit2共同防止小鼠视觉系统视网膜轴索中线过早交叉。beplay体育公司神经元。2002;33:219 - 232。
脊椎动物的视觉系统。beplay体育公司芝加哥大学出版社，芝加哥，1957。
Poulter JA、Al-Araimi M、Conte I、van Genderen MM、Sheridan E、Carr IM、Parry DA、Shires M、Carrella S、Bradbury J、Khan K、Lakeman P、Sergouniotis PI、Webster AR、Moore AT、Pal B、Mohamed MD、Venkataramana A、Ramprasad V、Shetty R、Saktivel M、Kumaramanickavel G、Tan A、Mackey DA、Hewitt AW、Banfi S、Ali M、Inglehearn CF、Toomes C. SLC38A8的隐性突变会导致中心窝发育不良和视神经错走，但不会导致白化病。中华医学杂志。2013;93:1143-50。
Prabhakar S, Noonan JP, Pääbo S, Rubin EM.加速人类保守非编码序列的进化。科学。2006;314:786 - 791。
白化病小鼠视网膜膝状轴突的眼部特异性投射发生改变。中华神经科学杂志，2012;32:4821-4826。
莱因·范，西蒙斯茨·赫杰，图舍尔十分钟。游离垂直偏斜与眼扭转:视差诱导垂直偏斜的关系。斜视。1997;5225 - 226。
罗佛勒-塔洛夫，刘建华，诺莫瓦恩，Bernal-Ayala MM, Mason CA. L-Dopa与白化之谜:着色和白化小鼠视网膜发育中的L-Dopa含量。《公共科学图书馆•综合》。2013;8 (3):e57184。doi: 10.1371 / journal.pone.0057184。
桑德森KJ。白化病化形性系列家兔的视网膜膝状投影。中华神经科学杂志1975;159:15-27。
Schmitz B, Schaefer T, Krick CM, Reith W, Backens M, Kasmann-Kellner B.磁共振成像揭示的白化病患者视交叉结构。投资眼科视觉科学2003;44:16-21。
Schmolesky MT, Wang Y, Creel DJ, Leventhal AG。酪氨酸酶阴性白化病猫膝状核外侧背侧的异常视网膜位组织。J Comp Neurol 2000;427:209-219。
Shatz CJ。波士顿连体猫与普通猫视觉系统半球间连接的解剖学研究。beplay体育公司中华神经科学杂志1977;173:497-518。
谢里丹CL。正常和胼胝体切片大鼠眼间亮度转移和模式辨别。中华医学杂志1965;59:292-294。
Smuckler SR, Runciman SB, Xu S, van der Kooy D.胚胎干细胞在没有外界影响的情况下假设原始神经干细胞命运。细胞生物学杂志，2006;172:79-90。
不同的蛋白质结构域和表达模式赋予果蝇Robo受体不同的轴突引导功能。细胞。2010;140(3):409 - 420。
St John R, Timney B.敏感性缺陷与人类白化病患者的异常交叉视觉通路一致。眼科科学。1981;21:873-877。
萨默斯CG。白化病的愿景。中华眼科杂志1996;94:1095-155。
萨默斯CG。白化病:分类，临床特征和最新发现。光学与视觉科学2009;86:659-62。
Summers CG, Creel D, Townsend D, Handoko H, King RA。白化病兄弟姐妹视力的可变表达。中华医学杂志1991;40:327-331。
无创检测方法:多灶电生理学。正确的做法:编辑达琳·a·达特。眼睛百科全书，卷3。牛津大学:学术出版社;2010.142 - 160页。
泰勒我。Edridge-Green讲座,1978。白化病的视力障碍及其缓解。中华眼科杂志，1978;29(4):423- 427。PubMed PMID: 115122。
塞勒L，阿尔诺特SR，古德勒MA。早期和晚期盲回声定位专家对人类自然回声定位的神经相关研究。PLoS ONE 2011;6: e20162。doi: 10.1371 / journal.pone.0020162
Tremblay F, De Becker I，张C, LaRoche GR.不完全先天性静止性夜盲症的交叉不对称视觉诱发电位。投资眼科视觉科学1996;37:1783-1792。
王晓燕，王晓燕，王晓燕。Sonic hedgehog基因对视网膜神经节细胞轴突生长的调控作用。发展。2001;128:3927 - 3936。
图舍尔十分钟，莱因·范·杰勒。解离垂直发散的假设机制:皮层输入到皮层下通路的不平衡。斜视。2010;18:98 - 103
Tusscher十MPM。眼周垂直运动及其障碍的神经模型。斜视。2011;19:162 - 165。
图舍尔十分钟，莱因·范·杰勒。大脑皮层没什么可疑的。斜视。2011;19:69 - 70。
Tusscher十MPM。婴儿斜视综合征中的游离偏斜。斜视。2012;20:33-34。
脑病理如何可能导致婴儿斜视。横断面ISA京都2014。
Tusscher十议员。交叉视网膜神经节细胞的优势是否使眼睛交叉?婴儿内斜视起源中的颞视网膜-神经解剖学和进化分析。Acta角膜切削。2014;92:419 - 423。
Ung T, Allen LE, Moore AT, Trump D, Zito I, Hardcastle AJ, Yates J, Bradshaw k视神经纤维错走是先天性静止性夜盲症的特征吗?医生角膜切削。2005;111:169 - 78。
van Genderen MM, Riemslag FC, Schuil J, Hoeben FP, Stilma JS, Meire FM。交叉错位和中心凹发育不全，无白化病。中华眼科杂志2006;90:1098-1102。
Van Rijn LJ, Simonsz HJ, Tusscher议员。游离性垂直偏移和眼扭转:与视差诱导的垂直偏移的关系。斜视。1997;5:13-20。
Vici CD, Sabetta G, Gambarara M, Vigevano F, Bertini E, Boldrini R, Parisi SG, Quinti I, Aiuti F, Fiorilli M, Optiz, JM。两兄弟胼胝体发育不全，合并免疫缺陷，双侧白内障和色素沉着减退。中华医学杂志1988;29:1-8。
von dem Hagen EA, Houston GC, Hoffmann MB, Jeffery G, Morland AB.人类白化病视网膜异常转化为枕叶皮层灰质减少。神经科学杂志2005;22:2475-2480。
von dem Hagen EA, Hoffmann MB, Morland AB.鉴别人类白化病:VEP和fMRI的比较。投资眼科视觉科学2008;49:38 -249。
von dem Hagen EA, Houston GC, Hoffmann MB, Morland AB.色素沉着预测白化病患者交叉交系的变化。神经科学杂志2007;25:3 - 511。
Vopalensky P, Pergner J, Leigertova M, benitto - gutierrez E, Arendt D, Kosmik Z.文昌鱼前眼的分子分析揭示了脊椎动物眼睛视网膜和色素细胞的进化起源。中国生物医学工程学报(英文版)2012;
Wässle H, Illing RB。猫视网膜投射到上丘:HRP定量研究。中华神经科学杂志1980;190:333-356。
Williams SE, Mann F, Erskin L, Sakurai, T, Wei S, Rossi DJ, Gale NW, Holt CE, Mason CA, Henkemeyer M. Ephrin-B2和EphB1介导视交叉处视网膜轴索分叉。神经元。2003;39:919 - 935。
Wilson HR, Mets MB, Nagy SE, Kressel AB.白化病空间视力作为视觉发展受阻的一个实例。视觉研究》1988;28:979 - 90。
王晓燕，王晓燕，王晓燕。先天V1输入异常的人眼视觉系统-视觉运动加工中的自组织机制。beplay体育公司这项研究。2010;48:3834 - 3845。
脊椎动物基因组中关键发育调控因子附近的保守元素的组织。难以麝猫。2008;61:307-38。
Woolfe A, Goodson M, Goode DK, Snell P, McEwen GK, Vavouri T, Smith SF, North P, Callaway H, Kelly K, Walter K, Abnizova I, Gilks W, Edwards YJ, Cooke JE, Elgar G.高度保守的非编码序列与脊椎动物的发育有关。公共科学图书馆杂志。2005;3:0116 - 0131。
杨J. Usher综合征:基因，蛋白质，模型，分子机制和治疗。听力损失，S. Naz (Ed.)， Intech 2012:293-328。
尹TCT，卡尼LH，乔里斯PX。白化病猫下丘的听间时间敏感性。中华神经科学杂志1990;295:438-448。
连体猫胼胝体的功能。伦敦皇家学会-生物科学1980;207:249-258。
张海燕，霍夫曼KP。色素貂和白化貂的视网膜投射到顶盖前、副视系统和上丘。神经科学杂志1993;5:486-5001。
张斌，Stevenson SS, Cheng H, Laron M, Kumar G, Tong J, Chino YM。固定不稳定性对弱视患者多灶VEP反应的影响。J粘度2008;8:16.1-14。
朱明，白燕，郑亮，乐永忠。rpe产生的VEGF的及时存在对脉络膜血管的发育至关重要。Adv - Exp Med bio, 2012;723:299-304。
邹C, Levine EM. Vsx2通过高亲和力DNA结合所需的同源结构域和非同源结构域残基控制眼睛器官发生和视网膜祖细胞身份。公共科学图书馆麝猫。2012;8 (9):e1002924。doi: 10.1371 / journal.pgen.1002924。
2014年9月7日更新
作者
博士。Donnell j .鱼篮出生在密苏里州堪萨斯城。他在密苏里大学堪萨斯城分校获得学士和硕士学位，并于1969年在犹他大学获得博士学位。1971年，唐首次将暹罗猫的视觉异常与白化病联系起来，并假设所有白化病哺乳动物都可能有视路错误，并于1974年和1978年分别发表了第一篇关于人类白化病和眼部白化病的视觉诱发电位研究。自1993年Moran眼科中心成立以来，Don一直担任临床电生理学主任。给唐发邮件:donnell.creel@hsc.utah.edu