海尔格·科尔布、拉尔夫·纳尔逊、彼得·阿内特、伊莎贝尔Ortuño-Lizarán、尼古拉斯·昆卡
摘要
综述了人类中央凹的发育、结构、不同的神经类型和神经回路。中央凹没有杆状光感受器和次级和三级神经元，允许光线直接刺激视锥细胞，给我们最大的视觉敏锐度。将信息传递到大脑的回路位于中央凹的边缘。主要的电路与“私有”锥到小型双极细胞和小型神经节细胞的通路有关。每个锥体驱动两个小双极细胞和两个小神经节细胞，因此单个锥体的信息被提供给大脑，作为较亮信号(ON通路)或较暗信号(OFF通路)的对比。这种对比度信息的锐化是由水平单元反馈电路提供的，在某些通路中是由无间隙电路提供的。这些小通道携带着同心圆的颜色和来自红色和绿色锥体的空间对立信息。
蓝色锥体稀疏，甚至在中心凹中心大部分没有，而在中心凹斜坡锥体镶嵌的其他地方出现的密度略高。来自蓝色视锥细胞的信号通过不同的途径传递到神经节细胞。最好的理解是通过一个on型蓝锥选择双极细胞到一个非小的，小的双层神经节细胞。一个OFF中心的蓝色小双极细胞已知存在于中央凹，并与一个蓝色OFF小神经节细胞相连。另一个OFF蓝色信号被发送到位于中央凹边缘的一个巨大的黑视素神经节细胞，但驱动这个信号的电路不太确定，可能涉及到一个中间无突起细胞。H2水平细胞被认为主要是蓝锥系统的反馈神经元。
中央凹的无分泌细胞多为小场的甘氨酸细胞。有较大的gaba能斑突起，但更典型地围绕在中央凹周围形成一圈突起，很少或没有穿透中央凹。因此，小场甘氨酸能大分泌在与侏儒双极-侏儒神经节细胞通道的某种相互作用中是重要的。我们对它们的突触有解剖学上的描述，但只有少数从生理学上记录下来。中央凹中同时存在OFF通路和ON通路的大泡。
简介
我们前方视野的中心点是落在人类视网膜中央凹上的图像。这是我们视觉敏感的视网膜上锥体感光细胞紧密聚集的区域，杆状感光细胞被排除在外，视网膜的所有中间层都被同心地推到一边，以便光线能以最小的分散从上面的组织到达密集的感觉锥体。中央凹是对图像细节的完美聚焦，使我们能够很好地阅读、辨别颜色和感知三维深度。
中央凹的一般特征
图1。正常人视网膜眼底照片显示视神经(右)、血管和中央凹的位置(中)。
观察人眼球背面的视网膜，我们可以看到视神经头(乳头)和辐射血管的清晰地标(图1)。距视神经头约2.5视神经(盘)直径约3.4毫米处的颞部有一个深棕色-黄色的区域(图1)，其中心是微小的圆形中央凹。如图2A所示，视网膜中央凹的位置清晰可见。这只眼睛经过RNA-later处理保存，可以清晰地看到黄色黄斑区域，包括棕色中心点(中央凹窝)(图2A)。
图2 a。一个分离的人视网膜显示视神经(右)，血管和中央凹(中)和周围的黄斑(黄色)。昆卡等人，预出版。
黄斑被眼科医生称为黄斑，它是围绕中央凹中心的一个直径约5.5毫米的圆形区域(图2B)。黄色色素沉着的黄斑穿过中央凹延伸到中央凹旁区域，并稍向外延伸。该区域直径约2.5毫米(图2B)。实际的中央凹直径约为1.5毫米，中央凹由一个直径仅为0.15毫米的中央凹坑组成(图2B)。这个中心凹坑几乎没有锥体光感受器下面的视网膜的所有层。在中心凹的边缘，中心凹的斜坡仍然主要没有其他层，但视网膜中间神经元的一些细胞体、双极细胞和水平细胞，甚至一些无分泌细胞突起逐渐明显。在直径为0.35毫米的圆形区域，第一个神经节细胞体，即向大脑发送信号的视网膜神经元，开始出现。所有直径为0.5 mm的中央凹均为无血管(FAZ)。
图2 b。整个黄斑区域图，显示黄斑凹陷、黄斑无血管带、黄斑旁、黄斑周的尺寸，以及黄斑的界限。插图显示了中央凹无血管区的大小，这就是我们在这里讨论的中央凹。
中央凹无血管性质如图3所示。人类视网膜的血管被抗胶原蛋白IV的抗体免疫染色，并在共聚焦显微镜下被堆叠图像拍摄。很明显，即使是最小的毛细血管，也不会侵入直径500 μ m的中心凹区(图3,f)，因此被称为无血管带。
图3。用胶原蛋白IV免疫染色的人视网膜的血管。堆叠图像的共聚焦显微镜清晰地显示了视神经头(ON)和所有血管到最小的毛细血管。毛细血管环绕着中央凹(f)，但不进入，因此使中央凹无血管。
从视神经头到中央凹及以上的人类视网膜垂直切面(图4)，可以清楚地看到中央凹相对于神经头的位置(上)。图4 (a)是锥体光受体特异性抗体免疫染色后的共聚焦图像[锥体抗阻素抗体，绿色;线粒体细胞色素C抗体，蓝色;对于Müller胶质细胞和RPE，抗细胞质视黄醛结合蛋白(CRALBP)抗体，红色]。相比之下，如图4 (b)所示的光学相干层析成像(OCT)图像显示的是完全相同的人眼视网膜区域。在这两幅图像中，可以清楚地看到中央凹中分别没有内核层和神经节细胞层的第二级和第三级神经元。
图4。(a)覆盖视神经(ON)和中央凹窝的免疫染色人视网膜切片。锥,anti-arrestin(绿色);色素上皮和Müller细胞，抗CRALPB(红色)(109);线粒体，抗细胞色素C(蓝色)。(b)正常人视网膜相同区域的OCT图像。视网膜内核层的二级神经元和神经节细胞层的三级神经元分别不存在于中心凹窝。改编自昆卡，Ortuño-Lizarán和Pinilla 2018(110)。
在中心凹窝中，唯一的神经元是锥状光感受器，都有细长的内部节段，细胞体密集，高达6层，一直延伸到中心凹窝的底部(图5，绿色细胞)。然而，在这些视锥细胞周围有许多扩展的Müller胶质细胞(图5，红色轮廓)。中央的一束视锥细胞的突触蒂止于中心凹底(图5，绿色点，箭头)，而周围的视锥细胞则将轴突(称为Henle纤维)和突触前蒂从中心凹的中心延伸到中心凹的斜坡区(图5，绿色点形成一条连续的线，箭头)。中央坑内没有血管，可见蓝色圆形轮廓的缺失(图5,bv)。
图5。人视网膜中心凹垂直切片，用锥形抑制素抗体(绿色)、CRALBP抗体(红色)和IV型胶原抗体(蓝色)免疫染色。
O 'Brien和同事(1)非常优雅地描述了整个猴子视网膜的锥形轴突从中心凹凹处辐射出来，形成Henle纤维层，并终止于远处的视网膜蒂(图6)。这幅图与人类视网膜非常相似。Henle纤维层是锥细胞向外径向轴突的组合，在这里杆开始出现，也有杆轴突和Müller细胞突起。有趣的是，在图5中，最中心的球果花梗的间距很大，花梗的末端在中央凹的底部。我们从图5中知道，这些中心花束锥蒂是由大量Müller细胞元件隔开的。
图6。用锥体阻滞素免疫染色整只猴子的中央凹。球果的轴突向外辐射形成一圈球果蒂。中央花束锥轴突停留在中心凹核内。来自O 'Brien等人，2012(1)。
中央凹的发育
灵长类动物的视网膜中央凹是如何从胎儿阶段发育到成年阶段的，这一直是视觉研究的一个非常困难的任务。当然，这是由于很难从人的产前和婴儿的眼睛中获得视网膜。就连猴胎的材料也很难获得。西雅图华盛顿大学的安妮塔·亨德里克森(Anita Hendrickson)博士把她职业生涯的大部分时间都花在了视网膜研究上，并贡献了我们所知道的几乎所有东西。
图7。年轻的安妮塔·亨德里克森在显微镜前。摘自2017年她的讣告(111)。
最早被检查的胎儿视网膜来自于第22周的眼睛。在这个阶段，中央凹还无法辨认，因为中央凹将在视网膜的中心区域发育，主要由几层神经节细胞体和内核层细胞(INL)组成，可能是无分泌细胞和双极细胞(图8,a)。一层发育中的视锥细胞从外丛状层(OPL)延伸到色素上皮和脉络膜(图8,a，右插图)。可见锥体蒂发育的迹象(图8，右红色箭头)，但没有锥体外节段的迹象(图8，右，相对的红色箭头)。胎儿28周,一个缩进最厚的视网膜神经节细胞层出现,可以被认为是最早的视网膜中央凹坑(图8、b、P)。内在的核层变薄,出现排挤出坑(P),但是一种分裂发生在INL称为中间过渡层Chievitz (TC,图8,c)(3)。胎儿37周(图8中,c)明显的中心凹坑是明显(P)的,神经节细胞变薄至2 - 3深，INL的TC区看起来像一个被剪断的，放射状突出的区域，可能是Müller细胞纤维。在后两个胎儿阶段，当中心凹变得明显时，锥体仍然不成熟，呈单层排列，没有可见的外部节段(图8,b和c)。然而，第一个迹象表明锥体轴突从其细胞体倾斜，形成早期Henle纤维层。
图8。胎儿视网膜在(a)胎儿周(Fwk) 22， (b) Fwk 28和(c) Fwk 37。在第22周时，中心点的位置没有被发现，但在随后的几周，随着神经节细胞从发育中的中心点放射状移出，中心点的位置变得凹陷。一开始视网膜很厚，有多层，视锥细胞发育不全，没有外节段或视觉色素(a:右图放大，红色箭头指向视锥细胞核、粗短的内节段和发育中的视锥蒂)。摘自Hendrickson等，2012(26)。
仔细观察35- 37周胎儿视网膜中的视锥感光细胞是很有趣的，如Hendrickson和合作者(2)所示。图9显示了与离中心凹一定距离的视锥细胞相比，中心凹凹陷的视锥细胞是多么的不成熟(图9)。距中心凹2毫米)。在中央凹凹区，视锥细胞只是带有突触蒂的短柄细胞，几乎没有延长的内节和零外节(图9，中央凹)。在距发育中的中心凹窝800 ~ 2mm的位置，球果垂直伸长，有明确的球果蒂。大多数细胞体从外部限制膜下降，并有伸长轴突，从中心凹凹的角度，形成早期Henle纤维层。内段很长，但外段还没有形成。(图9,800 μ m和2mm)。
图9。怀孕25周的人类胎儿视网膜切片。中央凹的锥体仍然未发育，没有外部节段，突触区没有轴突。从800 μ m到距中心凹2 mm处可见明显细长的内段，但仍无外段。锥体轴突向外径向的倾斜开始成为亨利纤维层发育的证据。摘自Hendrickson等，2012(26)。
人类婴儿出生时，眼睛中的视网膜看起来是可识别的中心凹(图10,a)。中心凹窝现在包含一个非常薄的，只有一层厚的神经节细胞层，一个薄的内丛状层(IPL)和一个突出的内核层(INL)(图10,a)。锥现在明显是直的垂直锥，有突触蒂、细胞体和内节。可能也有正在发育的锥体外节段(在这个放大倍数下不容易看到)。但是坑仍然有几个细胞层厚，只有中心凹斜坡上的锥体开始偏离坑。在更远处的中央凹斜坡上，圆锥亨利纤维层现在很明显(图10,a)。出生15个月后，婴儿视网膜有了明确的中央凹，甚至中央视锥也向中央凹斜坡倾斜。内节和外节在坑内发育良好，视网膜的其他层不复存在(图10,b和c)。13岁时，中央凹完全发育(图10,d)(2)。
图10。人的中心凹视网膜切片，从(a)出生后8天(P8d)，到(b) 15个月，到完全形成(d) 13岁。(c) 15个月时，球果很薄，有外节段并挤压在一起，除了中心花束外，轴突向外径向形成亨利纤维层。二级神经元和神经节细胞沿着中心凹斜坡被推，在中心凹边缘形成一堆神经节细胞体。摘自Hendrickson等，2012(26)。
是什么力量导致均匀厚的多细胞、分层的视网膜发生了这种显著的转变，变成凹凹的酒窝，弯曲并向外伸展，在中心凹处形成单层凹坑，在中心凹边缘形成高度倾斜的组织，细胞层浓度最高。发育的努力是确保视网膜的中心区域集中了最薄的填充锥体，不会被二级和三级细胞层阻挡进来的光线。
最近对人类(灵长类动物)视网膜中这一发育现象的研究提供了证据，证明视网膜径向胶质细胞(Müller细胞，可能还有神经节细胞层的星形胶质细胞)在这一过程中起了作用(4)。中央凹窝的Müller细胞与锥纤维密切相关，共同组成了Henle纤维层(图11A，红色分布图)。Bringmann和他的同事认为Müller细胞通过中心的Müller细胞和锥体的垂直收缩对锥体轴突纤维施加牵引力，使它们变得细长而非常薄(图11,B，蓝色箭头)。通过消除凹窝内的星形胶质细胞和神经节细胞层使凹窝变宽后，通过外丛状层中围绕它们的Müller细胞突的水平收缩，Henle纤维被迫将锥状和杆状感光器离心地拉离凹窝(图11,B，橙色箭头)。
图11。(A)人类中央凹图，显示亨勒纤维层包括锥状光感受器轴突以及envelopingMüller细胞和纤维(红色)。B)中央中央凹坑内细而紧密排列的锥束图。中心凹斜坡上的锥轴突随Müller细胞呈放射状向外移动，形成Henle纤维层，末端形成蒂，在距离中心凹一定距离处与双极性细胞连接。蓝色箭头表示中心凹凹内锥体的垂直挤压和填充，橙色箭头表示中心凹锥体轴突的水平位移，这是在成体中心凹发育过程中发生的。
圆锥体中央凹内的锥状结构
术语“中心凹锥体镶嵌”通常指锥体内部和外部部分的密集的规则图案，大部分呈三角形的晶体组织，但包括非随机分布的不连续部分(5,6)。中心凹锥体中不太熟悉和不太了解的部分是向突触末端的进一步过程。它包括两步过渡。从图像接收的二维镶嵌，它被重新排列成三维体块瓷砖，然后再次展开，建立同心单层蒂网(7-9)。
成熟的人的中央凹由3种光谱类型的锥组成:红色或长波长敏感锥、l型锥;绿色或中等波长锥，或m -锥;蓝色或短波长锥，s -锥。这三种类型的锥体紧密地聚集在一起，最集中的时候(在中央凹(8,10)可达200,000/mm2(见Webvision事实和图表)。中心凹内没有杆状物，杆状物首先出现在中心凹斜坡的中段，超过直径为300 μ m的区域(见图2B)。
由于中央凹的凹性，要获得通过中央中央凹的水平截面是极其困难的，特别是包括中央锥束。图12.1通过人类中心凹锥体的内部片段成功地获得了这样的水平切片视图(7)。照片中央最小的中央锥体(图12.1)直径在2.5-3微米，非常纤细，随着它们沿着径向梯度从中央花束移动，它们逐渐变大。值得注意的是，锥体不是均匀分布在一个六边形镶嵌。小的圆锥体斑块是六边形的，然后斑块被打断，并轻微移动周围的斑块(图12.1)。Ahnelt和合著者(11)注意到，这些镶嵌的变化通常与直径略大的锥体的位置有关。他们提出这些较大的球果是短波长的球果，即s -球果，并描述了它们与周围更常见的L-和m -球果在形态上的差异(11)。
图12.1。水平切片和染色的人视网膜，位于中心凹凹陷和无杆区。来自Ahnelt et al, 1987(11)。
s -视锥细胞在视网膜中相对少见，而L-视锥细胞和M-视锥细胞则占主导地位。然而，除了鲸目动物，s锥在所有脊椎动物的视网膜中都是普遍存在的(12)。就其他哺乳动物而言，s -视锥细胞通常与l -视锥细胞配对，使它们具有二色性。这些l -cone在光谱峰值上各不相同，更中间光谱类型的被称为m -cone。在旧大陆的猴子和猿类以及人类中，l -视蛋白基因的复制和进一步的突变产生了额外的中光谱l -锥视蛋白亚型，m -锥视蛋白。l -视锥细胞、m -视锥细胞和s -视锥细胞的结合提供了三色视觉。这种三色法可以区分绿色、黄色和蓝色/紫色。
s锥视色素与M锥和l锥视色素相比，在遗传结构和位点上存在差异(13)，但s锥视色素在哺乳动物视锥光感受器群体中始终占8-10%(14,15)。当然，在灵长类动物和人类中，中心凹处的s锥细胞相当稀少。一些作者认为存在所谓的蓝锥盲点(16)。然而，s锥细胞的数量在人类视网膜的中心凹斜坡上达到峰值，大约占总人口的12%。图12.2 (a)显示了人类视网膜中心凹斜坡上的s锥峰分布，通过在马赛克中更大的尺寸和排列打破了其他锥类型的规则六边形分布来识别。在图12.2 (b)中，为了清晰起见，s锥被着色。
图12.2。人类视网膜中央凹斜坡的完整照片。P(右上角)为中心凹。较大的锥体剖面图将锥体马赛克分割成紧密排列的小锥体剖面图[(a, b)中的箭头和(b)中s -蓝色的锥体]。来自Ahnelt等，1987(11)。
从这些早期在形态学标准上对中心凹s锥的鉴定(11)开始，针对锥外节s锥色素的抗体已经被开发出来，并能够通过免疫细胞化学方法确定整个种群中的s锥。在图13中，用s锥抗体对人中心凹凹(FP)和中心凹斜坡进行免疫染色，s锥为黑点和倾斜的黑色锥外节段。在中心凹处，只有少数s锥出现在密度最高的马赛克中(图13)。然而，它们的比例在周围地区增加，在中心凹斜坡上密度最高(图13棕色斑点，顶部和右侧)。
图13。在人视网膜中，用s锥视蛋白对中心凹凹陷(FP)和部分中心凹斜坡进行免疫染色。
图14展示了免疫染色在垂直切片上的情况，以及与人视网膜的中心凹斜坡上s锥种群数量增加相比，中心凹凹窝内s锥的稀少情况。另一个人的中央凹的S锥分布图如图15所示。从浅到深的蓝色阴影表示S锥的密度从低到高。注意在这两张图像中(图14和图15)，在中心凹窝中都有非常少量的s锥。
图14。人类中央凹凹坑的垂直切片，用针对所有锥体的锥体抑制素抗体免疫染色(红色)，JH455标记s -锥体(绿色)。在中心凹窝中很少发现s锥。
图15。在人的中央凹中，每个s锥都标记有s锥视蛋白抗体。更强烈的蓝色阴影表明在中央凹的斜坡上s -cone的密度更大，它们达到了球果种群的12%。
通过免疫细胞化学技术可以很容易地识别出人类中央凹和视网膜其他部位的S-视锥细胞，并将其与周围的L-或m -视锥细胞区分开来。图16显示了通过锥阻素免疫标记和s锥HJ455抗体在人眼视网膜近外周的锥的壮观共聚焦图像，显示了s锥视蛋白在外节和内节。
图16。用HJ455抗体染色的近周视网膜人视锥细胞，该抗体可以识别出在止流素(红色)标记的视锥细胞中的s -视锥细胞(绿色)。
遗憾的是，由于l -球果和m -球果的视觉色素结构非常接近，免疫染色技术无法区分它们。目前还没有开发出能将它们分别标记为L型或M型的抗体。因此，为了识别人类中央凹的L-和m -锥，我们必须采用其他更复杂的技术。心理物理测量表明，在人类中央窝中，L锥通常比m锥多2:1(17)。用显微分光光度法对猴子中央凹小块锥体中的所有锥体进行测定，发现L-和m -锥体的出现比例大致相同(18)。
由Roorda和Williams(19)引入的新技术，使用自适应光学技术直接测量活体人眼的中心凹锥的光谱灵敏度(图17)。他们发现人类在l -球果和m -球果的比例上差异很大:有些人的l -球果比例几乎相等，而另一些人的l -球果比例更高，甚至达到了16个l -球果比1个m -球果的极端情况(图17,BS)。虽然较稀疏的s锥是有规律地间隔的，但L锥和m锥在马赛克中是随机分布的，这意味着相同光谱类型的锥簇会出现在一起，正如Mollon和Bowmaker的论文(18)所建议的那样。Roorda和合作者(20)得出结论，L-和m -锥体在中央凹中心呈随机分布(21)。然而，图17中的人类受试者HS和BS似乎直觉上对颜色有不同的感知。但据报道，两名受试者的色觉都正常(19)。单个视锥是无色的，它的刺激不会产生彩色视觉，除非它与相邻视锥的不同视蛋白刺激相比较(22)。这种比较是通过视网膜和大脑神经回路完成的(参见后面关于水平细胞在光谱对抗中的作用的部分)。最近一些优雅的人类自适应光学研究和心理物理学报告发现，经过颜色感知测试，位于中央凹中心的靶向视锥细胞中，79%能够正确识别颜色(色调)(22)。有趣的是，其他人使用自适应光学的类似技术和人类报告的色调，用中央凹的彩色光刺激单个视锥，发现相当一部分视锥只产生白色的感觉(21)。
图17。自适应光学方法在四名正常色觉的受试者中显示L(红色)、M(绿色)和S(蓝色)的视锥镶嵌。S / L和M锥的比例是恒定的，但L / M锥的比例在2.7:1 (L:M)到16.5:1 (L:M)之间变化。改编自Roorda和Williams, 1999(19)。
亨利和蒂的中心凹纤维结构
Henle层的离心置换过程对锥椎弓根的影响是不同的，取决于它们的偏心(图18)。
图18。中心凹凹坑为蓝色，中心凹斜坡至中心凹边缘为灰色。圆锥椎弓根在中心凹凹处没有尖端突。沿着斜坡增加偏心的花梗呈蝌蚪状。更外围的圆锥椎弓根呈圆形，并有端突相互连接。这种转变与毛细血管(红色)和小胶质细胞(绿色斑点)的出现相一致。蓝色细线表示在中心凹斜率处1度(300 μ m偏心)切割的外限制膜椭圆过程。
在中心凹窝的球果花束中，椎弓根似乎保持在原位(图18)。在连续的半薄切片(图19,a)和电镜切片(图19,b)中，可以在中心凹底部发现一些圆形的椎弓根(图19,a-c，圆圈)。它们彼此隔离，因此没有任何通过端突与其他视锥细胞的连接。尽管如此，从中心凹斜坡上的一些中间神经元(可能是两极细胞和水平细胞)水平运行的树突状突起仍然与它们接触，甚至那些嵌入在大量Müller细胞突起中的神经元(图19 b-c，蒂周围的红圈)。
图19所示。锥蒂的LM和EM表现。(a)、(b)和(c)为中央凹的孤立蒂(红圈)。大的Müller-cell突和神经突延伸到椎体椎弓根。(d)和(e)显示中心凹斜坡上的蝌蚪状锥体蒂。(f)第1毛细血管区蒂呈弯曲的珠状排列。(g)高倍镜显示(f)中大部分锥体蒂之间的端突网络。(a)来自Ahnelt, 1998(112)，神经节细胞(gc)， Müller细胞(Mc)，锥体轴突(ax)，比例条50µm。(g)来自Ahnelt和Pflug, 1986年(113)。
从外中心球果开始，短长度的Henle纤维终止于特殊的蝌蚪状蒂(图18，图19,d-e)。它们也很大程度上与邻近的末梢分离，是锥形蒂的特征，直到大约1°或288 μ m(23)。在这一区域之外，椎弓根几乎完全由锥体末端形成，形成了一个斑驳的马赛克(图19,f-g)。这些末端构造了端突网络，并在相邻的锥椎弓根的间隙连接处结束(1,24)。椎弓根镶嵌趋向于形成放射状排列，但局部受穿插的胶质细胞影响(图19,g)。
中心凹凹的锥体垂直向下突出(图20,a)。由于集中的中心锥体必须向核外径向延伸轴突，它们和Müller细胞一起成为亨利纤维。锥轴突在中心凹斜坡和旁中心凹处越长越长(图20,b, 200-400 μ m长)。从那时起，进一步向外延伸到中心凹，轴突开始缩短，当距中心凹窝偏心3 mm时，轴突基本上没有长度(图20,c-d, 4000 μ m外围)。Henle纤维层和黄斑一样(图2A，图2B)。
图20。中心凹凹陷(a)、中心凹斜坡(b)和周围视网膜(c)的锥体形态。用GNB3免疫染色锥体和ON双极细胞(绿色)。图(d)显示了不同区域的锥体形态。s型锥(蓝绿色)与M/ l型锥的对比。
中心凹锥结构的子结构
s锥和M/ l锥在视蛋白有丝分裂分化和表达的时间过程中存在差异。根据Xiao和Hendickson(25)的研究，s -视蛋白和各种突触蛋白在胎儿第11周可检测到，而在胎儿第13周(26)检测到视蛋白视觉色素之前，M/L锥体亚类中出现了各种突触和转导蛋白。很明显，s -球果与M/ l -球果在不同的镶嵌中发育。Ahnelt和同事(7)注意到，可能对短波敏感的视锥细胞往往出现在中心凹和周围区域的不规则位置。图21A显示了一个视蛋白标记的s锥(星号)，位于看似线性的未标记的M/ l锥内段之间。因此，在中央凹全锥镶嵌中，s -锥似乎打断了L/M锥细胞内节的线性珠粒，显然不属于M-锥和L-锥的镶嵌(6)。
图21。人锥体内段镶嵌在中心凹斜坡上。注意第一根杆子(r)和M-锥和l -锥的珠状排列(彩色线)，绕过s -视蛋白抗体标记的s -锥(星号)。
s -锥体与M/L锥体一样，是随机镶嵌的，但在中央凹坡区域是s -锥体最集中的区域。这里它们接近非随机分布(25)。
图21B显示了中央凹斜坡区域的镶嵌锥排列示意图(7)，在这里s锥首先发育并达到非随机镶嵌排列(25,27)。三种L/M圆锥体斑块以假颜色(黄色、深蓝色绿色和浅绿色)为例。它们从靠近外极限膜(ELM)的初始位置向下迁移，在外层核层(ONL)深处形成M/L锥胞体的珠状排列。它们的轴突(Henle纤维)从锥核层出现，并向椎弓根离心辐射。在L/M斑块的交叉处有一个s锥，其胞体始终未迁移到外边界膜上。图21B左上，显示了嵌合凝聚前M/L细胞体的原始位置(透明椭圆形)和它们的假定路径(锥形射线)到成体位置。
图21 b。中心凹锥体镶嵌组(黄色、深绿色、浅绿色)的转变，通过其内外节段凝结成珠状细胞体的垂直序列和Henle纤维层中向下辐射的轴突。左图显示的是黄种人细胞体在镶嵌凝结前的原始位置(椭圆线)，以及它们最终到达成体位置的路径(曲线)。显然，s -cone(蓝色)不参与这个过程，因为它们的细胞体靠近ELM(外限膜，大箭头)。摘自Ahnelt et al, 2004(7)。
中央凹的水平细胞
如图2B所示，整个中心凹直径约为1.5 mm，因此在中心凹750 μ m内发现的任何细胞都被认为是中心凹相关细胞。我们很难得到中央凹水平细胞(HC)的良好染色，但我们所拥有的一些高尔基浸渍人类视网膜确实使我们能够在中央凹凹周围750 μ m偏心率内看到一些细胞(图22)(28)。
图22。人类中央凹水平细胞的形状和大小(高尔基染色)。最小的hc位于中央凹斜坡无血管带边缘(350µm)。在中央凹内坡染色的最近的hc (200 μ m)被拉伸，树突沿中央凹坑周长延伸至圆锥体中心。来自Kolb等人，1994(28)。
离中心凹中心最近的是距中心凹中心200 μ m处的HC(图22，顶部细胞)，除了锥状光感受器和一些树突延伸到中心锥的突触外，中心凹中心当然是没有细胞的。这些水平细胞被拉长，并围绕中心中心和在中心凹的远边缘同心地排成一圈。这个区域可能还在无血管区。注意，树突与中心圆锥体的接触距离相当远。这些细胞带有轴突，但在形态学上很难判断是哪一种类型。350µm处的细胞(图22)比中心凹边缘HC小得多，但现在可以识别为H1、H2和H3细胞类型(28)。最小的是H1细胞，从它们的树突簇判断，它们似乎接触了大约4-5个锥细胞。H2细胞比H1和H3细胞更粗大、更不规则，但树突密集、丰富(图22)。这些H2细胞会进入中央凹斜坡区域，在那里我们知道有最高密度的s锥，以接触后一种锥。H3细胞也可能进入中央凹斜坡，但我们从之前的数据中知道，它们不从s -cone接收突触(29,30)。 There are no evident axons on these Golgi stained horizontal cells (Figure 22, 350 µm), which probably reflects understaining.
距离中心500 μ m处的三个水平细胞(图22)也可能是中心凹hc，但位于血管出现和第一杆感光细胞存在的区域。可以看出，它们的树突场尺寸略大(图22)。H1细胞接触6个锥细胞，H3细胞接触8-9个锥细胞(图22)。这里H1和H2类型的细胞有轴突(图22中的小箭头)，在H1细胞中，轴突会扩展成与杆状细胞接触的轴突终端，在H2细胞中则会扩展成与s锥细胞接触的轴突终端(31)。
在共聚焦显微镜下，可以看到人中央凹含有parvalbumin免疫反应水平细胞(图23,a-b;锥体蒂下的绿色细胞)。Parvalbumin可识别H1/H3水平细胞类型，因此，距离中央凹窝200 μ m处的高尔基体染色可能属于这些类型。它们被拉长，不紧密地排列。它们的树突会接近中央的凹花束球果(图23,b)。相反，凹坡的H1s被垂直压扁的细胞体和小浓密的树突紧密包裹着，到达亨利纤维层锥体轴突末端紧密包裹的锥蒂(图23,c)。这些hc显然与300-500 μ m高尔基制备物中的hc相同(图22)。
图23。人类中心凹的垂直切片沿着中心凹坑的边缘切割。H1水平细胞用抗小白蛋白(绿色)和锥状光受体用恢复蛋白(红色)免疫染色。H1细胞在中心凹斜坡处非常密集。
人类视网膜上的H2细胞与s锥(蓝色)光感受器(参见Webvision s锥路径章节)．我们知道，与H1/H3细胞的parvalbumen染色相比，H2细胞在人视网膜中用calbindin抗体染色。图24(白色箭头)显示在人视网膜的中心凹斜坡上有少量calbindin阳性的hc(红色细胞，箭头)。除了胞体接近OPL的H2细胞外，还有与多个锥细胞接触的弥漫性锥体双极细胞和calbindin染色的无分泌细胞。与红色的H2细胞相比，这些红色的弥漫性双极性细胞的细胞体位于核内层较低的位置，顶端有长斜的单根树突。注意在人中央凹的这一切片中，第一棒状细胞出现在中央凹的斜坡上，第一棒状双极细胞被PKC抗体染色(图24，绿色细胞)。
图24。人中心凹斜坡区免疫标记抗钙结合蛋白抗体(红色)，标记H2水平细胞，一些双极细胞和一些无分泌细胞类型。H2单元格用箭头标记。位于中心凹斜坡上的第一个棒状双极细胞被标记有pkc - α抗体(绿色)。
已知脊椎动物视网膜的水平细胞在光感受器通过随后的视网膜通路对神经节细胞输出的反应锐化和缩放方面具有重要作用(32)。在外层的第一级，水平细胞参与从周围的视锥细胞反馈信号到每个视锥细胞的感受野。由于间隙连接将许多相同类型的水平细胞的树突连接在一起，这种环绕输入远远超出了水平细胞的树突连接场。例如，在人类视网膜中，H1-H1细胞会以缝隙连接连接，H2细胞也会与其他H2细胞连接网页视觉章视网膜电路中缝隙连接的无数角色)．与中心锥信号相比，这种大的反馈效应引发了一个扩大的对抗信号区域。在M锥或l锥的情况下，拮抗环绕是M锥和l锥的混合信号。换句话说，单独的M-和l -锥没有表现出经典的光谱对抗，只是混合M- / l -锥环绕对抗(33)。s锥的反馈来自H2细胞，其接触包括周围的M锥和l锥。事实上，已经在猴子视网膜中记录到s锥细胞，发现其具有蓝黄色光谱对位以及中心环绕组织(34,35)。据推测，空间对手将从M-和l -锥传递到它们各自的两极细胞连接，在s -锥的情况下，一个真正的光谱对手也被证明传输(34)。目前还没有对中心凹锥进行记录，以真正了解M型或l型锥是否像s型锥(尽管是外围的)那样有光谱上的反包围(35)。
中央凹的小双极细胞
很久以前，伟大的西班牙解剖学家圣地亚哥Ramón y Cajal通过高尔基染色切片材料描述了不同脊椎动物视网膜的神经元。他注意到在不同的物种中有许多不同类型的双极细胞，并且在鸟类视网膜中有一些双极细胞的树突状扩散特别小(36)。他认为这些双极细胞接触单视锥细胞。
1941年，Stephen Polyak(图25)出版了关于高尔基和其他银法在猴子和人类视网膜和大脑中揭示的神经细胞类型的书籍。在猴子和人类视网膜中央，Polyak观察并描绘了几种类型的双极细胞，但他非常专注于某些类型的树突顶端，这些树突非常小，他认为这些树突顶端是接触单锥细胞的。他将这些双极细胞命名为侏儒双极细胞(mbc)。
图25。史蒂文·波利亚克，1940年左右。
图26显示了Polyak最初绘制的这些小双极细胞和更大的树突状场大小的双极细胞，它们似乎与几个锥细胞相接触(图26,imb, fmb和dfb)。波利亚克还画出并简要评论说，小双极细胞似乎有两种，一种具有较长的轴突到内丛状层，另一种轴突短得多，末端在内丛状层的上方。同时，有两种类型的小树突状细胞，可能到达两种类型的小双极细胞的轴突末端(图26,mgc)。
图26。Polyak的原始图纸(90)。视网膜中央的双极细胞和神经节细胞。我们现在知道内陷型小双极细胞(imb)和扁平型小双极细胞(fmb)在生理上是不同的。Polyak将侏儒神经节细胞(mgc)描述为两种类型，我们现在知道是OFF mgc和ON mgc。它们分别连接到fmbs和imbs。大视野双极细胞(dfb)和阳伞神经节细胞也被Polyak描述。本文作者对锥谱类型进行了着色。
若干年后，我们开始观察Polyak假设小双极树突只与一个锥蒂连接(37,38)是否正确，使用电子显微镜技术对光镜定位的高尔基体浸润细胞(39)进行观察。事实证明，小双极细胞确实接触了单个锥体，但出乎意料的是，有两种类型的小双极细胞与锥体蒂有不同的突触连接(图27)。其中一种，我们称之为扁平小双极细胞，其树突顶部特别水平定向扁平，在突触带三联处与中央树突两侧的锥蒂接触(图27,a-c)。另一种类型的小双极细胞，我们称之为内陷型小双极细胞，有一个尖状的树突状顶部，带有小指状突起(小箭头，图27,d)，它与锥椎弓根相连，作为带状三联突起的中心单元(图27,e-f)。
图27所示。猴子视网膜中央的高尔基染色小双极细胞。(a)显示扁平侏儒双极的扁平树突顶部。(b)和(c)电子显微图(EMs)显示树枝状末端在基底连接处与单个锥接触。(d)显示了凹陷的小双极的尖顶，(e)和(f) EMs显示了树状末端与单个锥的带状接触。(g)接触同一锥体蒂的一对高尔基染色小双极细胞。从科尔布，1970(37)。
通过对我们的高尔基染色猴子和人类视网膜的仔细检查，我们可以偶尔观察到两种高尔基染色的侏儒双极细胞类型汇聚在同一个锥上(40)(图27,g)。
用不同的免疫染色法对人中心凹斜坡和边缘进行共聚焦成像，可以区分两种类型的小双极细胞。图28显示了GNB3染色的锥体、Henle纤维和内陷的小双极细胞(绿色)与单锥体蒂接触，并将轴突末梢发送到内丛状层的较低层(更玻璃体)，接近以小神经节细胞为主的多层神经节细胞层。GNB3是一种g蛋白亚基，在锥细胞和ON双极细胞中都有(41)。凹陷的小双极细胞也延伸到中心凹中心，以接触锥体花束的中心孤立锥体(图28,c，插图)。
图28。中央凹边缘的垂直切面(a)和中央凹斜面(b)显示凹陷的双极型小细胞(imb)接触中央凹锥放射Henle纤维轴突的锥蒂。插图(c)显示imb细胞接触中央凹核锥。抗体针对球果细胞和imb细胞的GNB3(绿色)，CRALBP(红色)标记Müller细胞和色素上皮细胞，细胞色素C染色线粒体(蓝色)。
相比之下，图29显示了用恢复蛋白抗体(红色)免疫染色的人中央凹的切片，已知特异性显示平坦的小双极细胞(42)，以及光感受器(43)。这些扁平的小型双极细胞以一个锥形蒂与每个细胞接触，它们的轴突与中心凹的倾斜方向成角度，轴突末端位于IPL外层的高位(更多的巩膜)。这些扁平的小双极细胞也明显地接触到中央凹凹处较孤立的锥蒂(图29,b，插图)。
图29。人类中央凹斜面的垂直切面(a)用恢复抗体免疫染色，显示锥和扁平的小双极细胞(fmb)连接到单个锥蒂。插图(b)显示fmb细胞延伸至中央凹，与锥体接触。
所以，我们现在知道，每个中心凹锥感光突触与两个小双极细胞。我们现在还知道，在灵长类动物的视网膜中，还有四到五种其他类型的锥双极细胞(图26,dfb)，它们重叠接触许多锥双极细胞，就像其他脊椎动物的视网膜一样网络章外层复合层)．小型双极细胞只在灵长类动物和鸟类的视网膜中发现，它们是唯一有中央凹的视网膜。因此，中央凹侏儒系统在高视觉敏锐度和颜色处理方面非常特殊。
侏儒神经节细胞和中央凹中红色L和绿色m -视锥细胞的侏儒系统
我们已经看到中央凹区域的每个锥体是如何接触两种小型双极细胞的，而这两种细胞又分别接触一个小型神经节细胞。扁平型小双极细胞(fmb)接触的是到达IPL高度的小神经节细胞类型，而内陷型小双极细胞(imb)接触的是在IPL下部有树突的小神经节细胞类型，在神经节细胞层中接近其细胞体，这是Polyak首先提出的(图26)。图30显示了高尔基染色小双极细胞(mBC)和神经节细胞(mgc)的发现，这些细胞位于人类中央凹本身和距离中央凹2毫米处，即在中央凹周围。在没有细胞棒的中心凹(图30,a，中心凹锥体镶嵌)，小双极细胞和小神经节细胞分别有非常小的轴突末端和树突(小于10 μ m跨度)，在一张图像中可以看到染色紧扣在一起(图30,c左侧细胞偶)。在黄胚周，锥体现在被棒状环隔开(图30,b，受体镶嵌)，相关的mb轴突终端和mGC树突分布稍宽(10-12 μ m)(图30,d)。
图30。高尔基染色的人视网膜中央凹(c)和中央凹周(d)的小节细胞和小双极细胞。光感受器马赛克(a, b)位于(c)和(d)的高尔基染色细胞上方。蓝色锥体显示在这两个马赛克中。侏儒神经节细胞(mGC)，侏儒双极细胞(mBC)。来自Kolb和Marshak, 2003 (46)
我们已经能够通过中央凹和中央凹的连续切片电镜重建小双极和小神经节细胞的突触连接，以观察是否确实存在一对一的关系(44,45)。图31显示了一些样品显微照片，其中包括凹斜坡(无杆区)扁平侏儒-神经节细胞(mgc)与凹周扁平小双极细胞(fmb)的接触，以及凹周两种类型的双极细胞到神经节细胞的接触(如图30,b所示)。我们所有的EM图像都显示了从一个mbc轴突到一个mgc的树突的带状接触。典型的，在突触后两分体处有一个无分泌细胞伴(图31,a-d)。通常，无分泌细胞会与小细胞双极末端产生互反(反馈)突触，偶尔也会与小细胞参与的GC产生互反(反馈)突触(图31,d)。在这些突触交换中，无分泌细胞可能至少有两种类型(参见后面关于中央凹无分泌的部分)。
图31所示。扁平(fmb)和内陷(imb)的侏儒双极细胞EM在侏儒神经节细胞(mgc, MGa, MGb)上形成带状突触。(a)和(b)来自人类的中央凹，(c)和(d)来自副中央凹。答:大轴突细胞在微小的双极细胞轴突末端形成突触。rA是一个相互分泌细胞突触。来自Kolb和Marshak, 2003 (46)
EM系列照片的重建如图32(44,45)所示。重建的凹陷型和扁平型双极细胞及其各自的神经节细胞显示双极轴突和神经节细胞树突之间几乎完全相互作用。在4对重构的细胞中，大约有2个带状突触可以指向另一个神经节细胞树突(图32,Perifovea)。在重建中央凹的小双极细胞和小神经节细胞(图32，中央凹在570µm时)的情况下，我们确定有3个imbc到2个mgc(图32，中央凹，非常左边的细胞)和2个imbc到单个小GC(图32，中央凹，右侧)。然而，我们这一系列重建的局限性可能意味着，在这个由非常小的树突和轴突组成的紧密神经球蛋白中，我们可能遗漏了一些毗邻的mgc。我们认为(46)每种侏儒双极型都将其大部分突触指向单个侏儒神经节细胞顶部，但有些突触可能也与邻近的侏儒神经节细胞共享。
图32。绘制重建的人类侏儒神经节细胞与他们的锥输入路径通过侏儒双极细胞。中央窝:5个侏儒神经节细胞从7个侏儒双极细胞得到输入。鞘膜:神经节细胞与双极细胞之间存在严格的1:1关系。一个锥体为视网膜中央凹外所有区域的2 mbcs和2 mgc提供输入。来自Kolb和Marshak, 2003 (46)
总之，视锥细胞和它们的侏儒神经节细胞之间的关系似乎是一个视锥细胞和两个侏儒双极细胞，以及两个侏儒神经节细胞在视网膜的中央凹和周围区域。猕猴和新世界猴的视网膜也是如此(47)。
在20世纪70年代，当IPL被明确地分为IPL上半部分的OFF-center神经处理和IPL下半部分的on -center神经处理(48)时，我们对灵长类动物视网膜中每个锥光感受器具有两个双极和两个神经节细胞通道的重要性的理解变得清晰起来(见Webvision关于内丛状层的章节)。中心带相关接触的双极细胞发出ON中心(光闪去偏振信号)，而与锥体蒂平面(表面连接)接触的双极细胞发出OFF中心(光闪超偏振信号)。因此，凹陷的小双极细胞位于ON中心，并与位于ON中心的低ipl分支小神经节细胞连接(图32、图33)。相比之下，扁平微双极细胞是OFF中心的，并且只与上IPL的OFF中心微神经节细胞相连(图32、图33)。来自单一锥体的信息可以通过比背景光更亮(中心信息为ON)或比背景光更暗(中心信息为OFF)的专用(私有)通道传输到大脑。图33以图解的方式显示了位于中央凹和中央凹周围的小系统的私人通路。
图33。小脑中心凹和中心凹周围(2毫米处)小系统的专用布线示意图。一个锥- 2个侏儒bc(一个ON，一个OFF) - 2个侏儒GC(一个ON，一个OFF)。
光信号在两条平行通路上的这种ON和OFF分离，是视网膜和大脑对光的强度和色调感知组织的基础(49)。在人类的中央凹和周围凹中，私人小通路主导着结构，可能形成约80%的神经通道。图24、图28、图29所示，小双极细胞及其小神经节细胞体在中央凹边缘堆积6-8个细胞。此外，正如我们在中央凹的锥体光谱类型映射中看到的(19)，绝大多数是中央凹和视网膜其他地方的红色l -锥或绿色m -锥。这些红/绿圆锥体通道被认为是利用了侏儒双极和侏儒神经节细胞系统来确保高视力功能和色调的私人线路(参见Webvision关于侏儒通道的章节)。
一个锥到两个神经节细胞的小通路在视网膜中央凹10度以上就会断裂。在中央凹之外，微型系统是多锥连接的(50-52)。
在侏儒神经节细胞中，用于M波长和l波长检测的侏儒神经元链具有一个光谱对手中心环绕组织(图34)(53,54)，见(55)。因此，从电生理学上记录，视网膜中央(不是中央凹)的侏儒神经节细胞具有最小的感受野，并被组织为l -锥ON或OFF中心，m -锥ON或OFF中心。每一种小型神经节细胞类型都有较大的相反极性和相反颜色的包围(图34)。周围视网膜的小神经节细胞的中心，正如Chichilnisky的团队所优雅地展示的(50)，是由一个主要的锥型，如L-或M-锥，但在更大的感受野周围有更多的M-， L-，甚至s -锥组成。这表明周围环境的光谱输入更加混合。对于红色和绿色的小神经节细胞，形成对色包围的视网膜通路仍不清楚，尽管主流理论认为，外丛状层的HC反馈使双极细胞形成中心包围组织(34,56)。Dennis Dacey团队(57)最近测量了周围小神经节细胞周围环境的强度和对手颜色，并使用高斯感受场的差异模型预测了所记录的对手周围环境的颜色。但如上所述，还没有对中央凹的小双极细胞进行记录，以了解由于水平细胞反馈，小双极是否已经是颜色对手。
图34。L/M小神经节细胞具有同心圆和频谱对立的感受野(rf)。一个l -锥(红色锥)将L-off和L-on信号通过它的两个小型双极细胞(mb)传递给两个小型神经节细胞(mgc)。mgc将是红色的ON中心(+)或红色的OFF中心(-)，并有一个绿色的对手包围OFF(-)或ON(+)。m -锥(绿锥)同样通过mb细胞和mgc细胞产生光谱上的对手中心环绕组织。
在中心凹也有更多的弥散通道混合红色和绿色锥信号。图24，水平细胞切片显示弥漫性锥双极细胞db3，在中心凹用钙结合蛋白免疫染色。它的轴突终端位于IPL的中心(图24)。图35图解了ON和OFF对弥漫性双极细胞，与ON和OFF阳伞神经节细胞接触(Polyak绘制的中央凹双极细胞和神经节细胞在图26中也有显示，见后面的宽视野双极细胞图)。阳伞神经节细胞被认为是无色的(53)，但运动敏感(58)。有关谷氨酸通道的两个ON和OFF双极连接(59)和脊椎动物视网膜中双极细胞类型的更多细节，请参见Webvision章节Nelson和Connaughton的脊椎动物视网膜的双极细胞通路．
图35。中央凹弥漫性双极细胞(bc)和阳伞神经节细胞(GC)系统的线路图。每个锥(L、M或S型)将为两个漫反射bcs (ON和OFF型)和两个阳伞gc (ON和OFF型)提供输入。
中央凹小神经节细胞计数
正如我们上面所看到的，视网膜上的高敏红色和绿色通道是通过平行的单通道小双极细胞和小神经节细胞处理到大脑的。这些高敏锐度的电路意味着中央凹的每个锥体将通过两个小双极细胞和两个小神经节细胞传递一个开和一个关信号。中央凹的每个锥体必须至少有两个神经节细胞可以接触。在人类视网膜的中心凹斜坡和中心凹边缘是否有足够的神经节细胞来保证这些平行通路?Curcio和Allen(10)对人类视网膜的定量计数表明有。
距离中心凹穴每400 μ m(图36,a，中心凹穴为黑色)的神经节细胞计数图显示了距离中心凹穴约800 μ m至1mm处神经节细胞(GC)体的峰环(图36橙红色斑片状环)。在这个环上有大量的GC，这与GC体最多堆积为6行一致。这种gc的堆积可以在之前人类视网膜中心凹边缘的共焦图像中清楚地看到(图24、图28)。
图36。计算机生成的人类中央凹神经节细胞密度计数的热图(a)和锥细胞密度计数(b)。神经节细胞在中央凹处最小(黑点)，在距中央约1mm处呈环形(红色/橙色)。(b)球果在中央凹中心数量最高(白点)时达到峰值，然后下降到较低的密度，向中央凹边缘辐射。下面的颜色编码栏给出单元密度每毫米2乘以1000。来自Curcio和Allen, 1990(10)。
在中心凹凹和无杆区锥密度最高(图36,b)，亨利纤维长度(锥轴突)允许中心凹锥到达小细胞和其他锥双极细胞，这些细胞也被偏心定向到与小细胞和其他一些GC类型的最终连接(见后面蓝色或s锥路径部分)。计数显示，在每个视锥光感受器的中心凹区有2到3个gc(10)。
周围视网膜的情况就不一样了，单个视锥向小锥双极细胞输入，每个双极细胞有多个树突簇，每个树突簇最多可达3个，许多小双极细胞汇聚到单个具有宽树突树的小神经节细胞上(46)。一个锥到两个神经节细胞通道不适用于周边的高视力。
William的研究小组(60)在一只活猴视网膜的中央凹中优雅地演示了单个视锥细胞映射到单个小神经节细胞上，同时具有ON或OFF光响应。利用自适应光学的标志性方法来成像锥体(如图17所示)，空间白噪声刺激中央凹锥体，以及神经节细胞对钙信号的反应，该研究团队能够将单个锥体与位于中心凹边缘300-400 μ m距离上的ON或OFF中心的小神经节细胞联系起来(图37，红色圈出的ON mgcs和绿色圈出的OFF mgcs)。
图37。使用自适应光学成像猴中央凹的视锥细胞和空间白噪声棋盘刺激可以通过钙信号看到神经节细胞的反应。因此，在距中心凹边缘200-400 μ m的位置上，可以跟随一个单锥到达其ON或off中心的小型神经节细胞。开，红，关，绿。来自MacGregor等人，2018(60)。
通过这种方式，该研究小组能够绘制出小神经节细胞在接受野中心锥体300 - 400 μ m处围绕中央凹的环形分布。有趣的是，深部细胞体靠近外丛状层的神经节细胞更靠近中央凹，即300 μ m环，而浅层神经节细胞层的神经节细胞距离中央锥细胞在400 ~ 500 μ m之间，因此神经节细胞层空间上的一个点代表视觉空间上的多个点。这一切都反映了亨利轴突层和视网膜内部细胞被拉离中心的倾斜位置，而表面细胞在发育过程中被拉向更远的放射状位置(见中央凹发育部分)。
中央凹的蓝色s -锥体通路
到目前为止，我们已经研究了中央凹的主要锥谱和高灵敏度通道的结构，即绿色m锥和红色l锥的小通道。蓝色s锥路径呢?正如我们在上面看到的，s锥在中央凹锥体镶嵌中很少出现(一般占3%)，但在中央凹斜坡和边缘约1度偏心处，s锥在整个视网膜中达到峰值，占12%(图13、图14、图15)。
Mariani(61)在对恒河猴视网膜的高尔基染色研究中描述，一种双极细胞似乎对蓝锥或s锥有选择性。这些锥状双极细胞本身并不小。它们似乎接触1-3个相距很远的视锥，而且它们的轴突终末总是位于IPL神经泌的ON层深处(图38,A)。与连接中央视网膜的小双极细胞的M-或l -锥体有限的狭窄轴突终末相比，轴突终末的分布相当广泛。Kouyama和Marshak(62)后来通过免疫染色光镜研究证实，这种双极型对s锥有选择性。这些细胞对胆囊收缩素的甘氨酸延伸前体有选择性的免疫反应。随后对中央凹的连续切片和重建的电子显微镜研究(63)显示，这种s锥双极型(图38,A)可能是ON中心型，因为它与s锥的突触内陷(图38未显示)，其轴突末端位于IPL神经泌深部，与一个小双层神经节细胞的下分支接触(图38,B-C，图39)。
图38。(A)抗胆囊收缩素染色的蓝色圆锥体与s -视蛋白抗体染色的蓝色圆锥体接触。(B)一对小的双层神经节细胞(黄色)在IPL ON层的较低树突处被蓝色锥双极细胞轴突(蓝色剖面)接触。猴子视网膜中央凹的EM序列切片重建。(C)该系列中蓝色圆锥体双极细胞轴突(红色虚线轮廓)的EM切片，显示其带状接触(箭头)到小双层神经节细胞的树突(G)。来自Calkins等人(63)，1998;和Dacey等，2014(34)。
在90年代，Dacey和Lee(64)首次描述了小双层神经节细胞的形态和细胞内反应为蓝色的ON和黄色的OFF。图39显示了用神经生物素染色的蓝on黄off双层神经节细胞，记录了猴子周围视网膜的光反应和感受野结构(34)。中央凹的双层细胞被认为有一个类似的树突树，但当然要小得多。Calkins及其合著者(63)估计，这种位于中央凹边缘的神经节细胞类型，数量最多，占神经节细胞总数的3%。
图39。猴子视网膜中细胞内充满的小双层神经节细胞。(a)外部树突是焦点，(b)内部树突是焦点。细胞对蓝色s锥刺激的反应是ON，对黄色L和M锥刺激的反应是OFF。两个感受野是共展的。来自Dacey et al.， 2014(34)。
显然，人类可以区分大约7-14循环/度的蓝黄光栅(16,65 -67)。这个极限对应于S锥镶嵌最密集区域在1°偏心(16,68)处的奈奎斯特极限。B-Y神经节细胞镶嵌支持分辨最好的蓝黄光栅。这些ON蓝色，黄色OFF gc投射到大脑外侧膝状体的细胞层。现在公认的是，蓝黄神经节细胞回路是蓝色s锥向大脑发出蓝色色相辨别信号的主要途径(34)。
到目前为止，本章只描述了一个ON中心双极和s锥的神经节细胞。是否存在偏离中心的s锥路径?在猴子中央凹用连续切片电镜重建了一个OFF S-cone小双极，在靠近三联带突触的地方与蓝色圆锥体蒂形成基底连接，就像红色和绿色的小双极细胞一样(图40;A, A)(69,70)。它的轴突末端接触一个小型神经节细胞的小树突(69-71)(图40;B, B)。
图40。猴中央凹小双极细胞的电镜重建图。树突顶(绿色)与单个s锥蒂(蓝色)接触，有许多平坦的触点(a, a)，而其位于IPL a下的轴突末端是小神经节细胞树突树(B, B)上的突触(黄色)。完整的s锥侏儒图见(C)。A, A和B, B是立体对。如果你能融合图像，它们就会变成三维的。来自Klug et al.， 2003(69)。
最近，猴子黄斑区的S-OFF小神经节细胞(mgc)记录了S-OFF型反应(70)。这个S-OFF mgc有一个蓝关中心和蓝开环绕组织。其感受野被作者解释为在边缘检测中具有类似于L/M mgc(70)的作用。此前在猴子外侧膝状核中，S-OFF反应已被记录在案(72)。到目前为止，还没有证据表明在灵长类动物视网膜中存在匹配的S-ON小神经节细胞。
2005年，达西和他的同事在猴子身上报道了“巨大”神经节细胞发出蓝色s锥OFF反应(73)。由于细胞膜上的黑视蛋白光色素，这些神经节细胞是本质上的光敏感ON型(iPRGCs)，但它们在ON反应中也受到杆和L/M锥输入的驱动(参见Webvision《黑视蛋白表达，本质光敏视网膜神经节细胞》一章)。整个锥体的输入是s -锥体OFF和M/ l -锥体ON，具有共扩展的感受野组织。在人视网膜的多电极阵列研究也显示了iPRGCs集成杆和锥信号的ON反应，具有固有的黑视蛋白光敏性。人类的黑视素信号至少有三种光反应变体(74)。“巨型”黑视素神经节细胞的形态如图41所示。
图41。(a)人视网膜周围巨大的黑视素- ir神经节细胞(绿色)。(b) IPL的S5和S1分别有树突的内外部黑视素- ir神经节细胞。来自Dacey等人，2005(73)。(c)人视网膜外周黑视蛋白抗体免疫染色的巨大黑视蛋白细胞。它们的树突树覆盖了一毫米的视网膜区域。
这些细胞类型在细胞大小和树突野直径上都比上面描述的双层S-ON、黄色- off神经节细胞大很多倍(图39)。巨细胞树突状树覆盖面积1毫米(图41,a, c)。巨大黑视素神经节细胞有两种分层类型。一种巨大的黑视蛋白细胞类型(外层类型)在无分泌细胞层正下方的S1层中分层。另一种(内型)树突位于神经节细胞层上方的S5中(图41,b)(73)。“巨型”黑视蛋白类型的树突状树在中心凹内也相当大(直径为500-1000微米)，在中心凹周围形成明显的细胞环(图42)。“巨大的”S-OFF黑视素GCs投射到外侧膝状核的小细胞层和巨细胞层(73)。此外，现在认为在人类视网膜中存在第三种ip-黑视素细胞，它们都密集分布在黄斑周视网膜(74,75)。
图42。人类中央凹区表达黑视素的细胞。显示了一组图像中的一个图像。中心凹细胞的树突状突起包裹在中心凹核周围。比例尺= 100µm。来自Nasir-Ahmad等人，2019(114)。
问题是，什么样的双极或无分泌细胞会输入S-cone-OFF, L/M-cone-ON黑视素细胞，特别是那些分支于下IPL或内IPL的黑视素细胞。S-OFF小双极细胞可与外部巨黑视素细胞接触，但目前只知道与S-cone OFF小神经节细胞接触。正如Dacey(34)所总结的(图43)，灵长类动物视网膜上的大多数弥漫性锥双极细胞在其上覆锥的树突状覆盖中与s锥有接触。这些类型的双极还没有被记录下来，以了解有多少OFF- s锥信号会通过它们可能的输入到外部类型的巨大黑视蛋白神经节细胞树突状树(即来自图43中的DB1和DB2)。那些s锥接触较少的双极细胞，在巨大的黑视神经节细胞内部分支，可能有最小的s锥ON输入，而不是s锥OFF输入(图43)。由于这些原因，现在理论认为巨大的黑视素神经节细胞中的s锥OFF信号是通过从ON蓝色双极(B, B，图43)到黑视素GCs树突之间的抑制性无分泌细胞电路(76,77)。在猴周黄膜的致密重建中发现了从S-ON双极细胞到M1黑视素iPRGCs的s锥无分泌回路(77)。
图43。图示灵长类动物视网膜的双极细胞类型，目前已知有S锥连接，用S和蓝色阴影表示。扁平小双极细胞(FMB)和蓝色锥体双极细胞(BB)与s锥选择性连接。DB1、DB2、DB3、DB4和DB6双极细胞，像其他扩散型细胞一样，主要接收来自L-锥和m -锥的输入，但也产生一致但稀疏的s -锥连接。来自Dacey et al. 2014(34)。
在人类视网膜中，还有最后一种锥双极细胞几乎被忽略了。这是一种巨大的双极性细胞，首先由Mariani(78)在猴子视网膜中描述，后来由Kolb和合作者(79)在对人类视网膜的高尔基研究中描述。这种双极型在所有锥体双极细胞中具有最宽的树突跨度，在视网膜中央超过50 μ m，在视网膜外围多达100 μ m。树突正在寻找偶发的视锥细胞来接触，就像在树突扩散区与偶发的s视锥细胞进行突触时所预期的那样。这种接触是基底连接，通常与OFF-bipolar生理学有关。广泛分布的轴突末端在IPL的第1层和第5层都有分层，即在同一层上和下巨大黑视素神经节细胞的树突分布(图44)。这种巨大的双极性最近在一篇关于灵长类视网膜中包含黑视素的神经节细胞的突触连接的论文中被提及(80)。图44的概要图显示了人类中央凹中假定和证实的s锥双极细胞及其s锥驱动神经节细胞。
图44。通过视网膜传输s锥信号的神经元图。已知ON型s锥双极细胞和s锥OFF型小双极细胞分别接触双层的ON型蓝/黄神经节细胞(Bistrat ON B/Y GC)和OFF型s锥小神经节细胞(OFF s锥mgc)。OFF黄色弥漫双极性细胞(dfb)接触所有光谱锥类型，并可能接触双层化的ON B/Y GC提供OFF黄色对手。内部巨黑视素GC可以从s锥双极细胞中接受一些ON输入，但主要的s锥OFF输入尚未完全解释。s锥无分泌细胞对on - s锥双极细胞的选择性(未显示)可能为外部巨黑视素M1 GC提供s锥OFF输入。一个巨大的双极细胞(GBB，可能OFF s锥双极)，我们的理论是内外巨大的本质光敏黑视素神经节细胞都可以使用。
中央凹的无分泌细胞
人类视网膜中大约有30种不同的无分泌细胞类型(79种)。已知所有树突扩散小的细胞都使用甘氨酸作为神经递质，而更大的场无分泌细胞使用GABA作为递质。假设所有中至大场GABAergic无分泌细胞密度最大，并在中央凹周围形成一个环，很像图42所示的大场神经节细胞类型。无分泌细胞的密度和分布非常难以评估，除非使用不同假定的氨基酸或肽神经递质的免疫染色混合物，参与儿茶酚胺合成途径的酶，或特征的钙结合蛋白。因此，对不同的无分泌细胞群进行分类是一项挑战，特别是在小场无分泌细胞群中，这些细胞聚集在中央凹，分布在视网膜IPL中。更大的场无尾突起的间隔更宽，但它们的树突场有相当大的重叠。
关于人类视网膜，特别是中央凹的无分泌细胞的资料非常稀少。高尔基体研究揭示了猴子和人类视网膜中不同类型的无分泌细胞(79,81)，免疫染色研究为我们提供了含有乙酰胆碱的无分泌细胞(星暴细胞)(82)，含有多巴胺的无分泌细胞(61)，多肽(83)和所有无分泌细胞(84-87)的详细信息(参见Webvision关于无分泌细胞的作用的章节)。Rodieck和Marshak(82)的论文给出了我们对人类视网膜中含有乙酰胆碱的星暴无分泌细胞的唯一量化结果(图45)。显然，它们在中心凹0到2毫米偏心之间的密度达到峰值。图45分别绘制了两种类型的星爆细胞，即神经节细胞层(GCL)的无分泌细胞和无分泌细胞层(ACL)的无分泌细胞。ACL星爆单元不计算任何接近1.5毫米偏心。然而，在视网膜的所有区域，如中心凹、颞部、鼻腔、上象限和下象限，前交叉韧带细胞的数量总是低于发生gcl的细胞(图45)。
图45。人视网膜中央凹偏心处含无孔细胞(星突细胞)的乙酰胆碱计数。鼻(N)，颞(T)，上(U)和下(L)视网膜染色细胞条带显示在神经节细胞层(GCL) (A)和无分泌细胞层(ACL) (B)的星暴细胞。更多的细胞位于GCL。实际细胞计数(点)显示在下面的面板。可见GCL星暴细胞在中心凹处密度最高。来自Rodieck和Marshak, 1992(82)。
具有小树突场的无分泌细胞在人类视网膜中具有很好的特征，并被分为不同的类型(79)。如上所述，所有这些不同的小电场细胞都是甘氨酸能的。虽然还没有在人类视网膜上得到证实，但通过对thy1-GFP-O小鼠视网膜的免疫染色，它们在小鼠视网膜上得到证实(88,89)(图46)。这些细胞在不同物种中都能清晰识别，在人类和猴子的视网膜中也能看到。我们推测并有证据表明这些小场细胞在中央凹内和附近最常见。
图46。thy1-GFP-O小鼠中表达GFP(绿色荧光蛋白)的肥大细胞甘氨酸染色(88)。AII (A)和A8 (B)细胞是哺乳动物视网膜中著名的交叉甘氨酸能大分泌细胞。其他的小场无分泌细胞(C-F)在IPL的不同层有分支，这些都在人类视网膜中被描述过。右图中显示了Polyak(#8， #9， #10)的图像，并与小鼠视网膜上的对应图像(C-E, P8, P9, P10)进行了比较。来自Wässle等，2009 (89);波里亚克,1941(90)。
Kolb和合作者高尔基体对小场无瘤细胞(79)的研究是在整个坐骑准备过程中完成的，因此一些小场无瘤细胞的垂直切片视图必须来自Polyak的书(90)。参见Webvision“无分泌细胞的作用”章节，查看Polyak 's高尔基染色无分泌细胞的更多细节。在图46中，他展示了IPL神经泌层的顶部(编号P8)，另一种类型(编号P9)和第三种类型(编号P10)的小野大泌层。这些很可能与在小鼠视网膜中看到的glycinergic amacrine细胞相同(89)(图46 C, D和E)。细胞A、B和F(图46)没有被Polyak描述，但一个或多个被最近的作者描述(79、84、85,91 -94)。参见Webvision章节关于Amacrine细胞的角色．
如图24所示，从中心凹边缘到中心凹斜坡，大量小场无乳细胞被钙结合蛋白染色。图47 (a)显示了靠近中央凹和位于中央凹凹内的钙结合蛋白免疫反应(CB-IR)细胞(图47;a、c;绿色和橙色细胞)。橙色无分泌细胞共同标记混合钙结合蛋白和钙维甲酸(CR)免疫反应性。有些钙结合蛋白细胞不与钙结合蛋白(绿色细胞)共标记，有些钙结合蛋白细胞不与钙结合蛋白(红色细胞)共标记。因此，在中央凹内至少有3种不同类型的小场细胞。它们可能相当于图46中的单元格A、E和F。此外，图47中有两种细胞类型，在猴子的中央凹，即一种共聚焦parvalbumin (PV)和calretinin (CR)(白色箭头，图47,b)和一个单独的PV- ir(绿色细胞;图47,b)。我们知道图46中的A是众所周知的aiamacrine细胞，它是一种交叉双胞细胞，有充分的文献证明它可以接收杆状双极细胞输入，并通过缝隙连接将杆状信号传输到ON锥双极细胞，并通过glycinergic突触将杆状信号传输到OFF锥双极细胞和OFF神经节细胞(84,95 -97)(见关于所有无分泌细胞的网络视觉章节)．
图47。猴中央视网膜免疫染色，钙维黄素(CR，红色)和钙结合蛋白(CB，绿色)或小白蛋白(PV，绿色)双染色。(a)许多无尾蜱双染CR和CB(所有细胞)(黄色)，但有些只染CR(白色箭头)。(b)许多无分泌细胞用CR和PV(黄色箭头)双重染色，但也有一些是单独的PV或单独的CR。(c)在中央凹斜坡和坑中，部分大泡细胞单独为CR(红细胞体和突起，双箭头和箭头)。CR细胞位于中心凹斜面(右侧)。CB细胞(绿色)也在中心凹内(绿色箭头)，但它们可能是CB双极细胞。来自Kolb等人，2002(85)。
所有的i细胞都不会出现在人视网膜的无杆状中央凹中，而只会出现在中央凹斜坡上的杆状和杆状双极细胞中。所有的无分泌物都是已知的钙结合素- ir，钙维甲酸- ir和甘氨酸- ir(85-87)。所有的无分泌细胞在离中心凹1毫米处达到峰值10,500个细胞/平方毫米。图47 (c)中位于中心凹凹处和中心凹斜坡的细胞是CR -IR，而不是CR/CB-IR，因此我们认为它们不是全无分泌细胞(图47，箭头指向一个细胞体，小双箭头指向许多CR树突)(85)。同样的结论也可以从最近的免疫染色人类视网膜中得出，如图48所示。
图48。人视网膜中央凹的钙维甲酸(CR红色)和甘氨酸(绿色)免疫染色。(a)在中心凹斜坡开始处，无分泌细胞和神经节细胞仅用CR标记，而双极细胞标记甘氨酸。一些双标记(黄色)无分泌细胞开始出现在中心凹外侧的斜坡上。(b)是中心凹的扩大。(c)显示视网膜外周许多无分泌细胞双标记CR和甘氨酸(黄色)。它们可能都是分泌细胞。一些双极细胞标记甘氨酸，而神经节细胞仅标记CR。
在甘氨酸(绿色细胞)和CR(红色细胞)的双染色切片中，将视网膜中央凹(图48,a-b)与周围视网膜(图48,c)进行比较。中央凹凹区有CR-IR大泡细胞，但无双染色全细胞。所有的i细胞均位于中心凹斜坡上(图48,a-b)为双染色细胞(黄色细胞)。它们在周围视网膜中很常见(图48,c，黄色细胞)。在视网膜各区域仍有一些非全细胞的纯CR-IR大泡细胞(图48,c，红细胞)。在我们的人体材料中，这些CR-IR无沉淀似乎不能为甘氨酸染色(可能是一些技术染色原因)。图48 a-c中，甘氨酸免疫染色的中央凹凹及周围绿色细胞多为锥形双极细胞。
我们详细的EM研究(85)显示，最靠近中心凹凹穴的中心凹坡的CR-IR无分泌细胞出现在第一个棒状球体和棒状双极的内部(图49,a，箭头4，距中心凹穴350 μ m)。箭头3和1,2位置的细胞为无分泌细胞，出现在第一个杆状双极细胞进入IPL神经泌的同一位置。它们是CA-IR无分泌细胞的混合组，许多具有所有特征，即输入来自杆状双极轴突和带有弥漫性ON中心双极细胞类型的间隙连接。在中心凹区域，我们和其他人从未见过凹陷的小锥双极细胞从无分泌细胞获得缝隙连接接触(44,46,63,69)。因此，我们认为所有的无分泌细胞至少与视网膜中心凹内的小系统无关。我们还得出结论，一个不同于所有细胞的小场无分泌细胞，即CR-IR，发生在中央无杆状中心凹。Lee及其合作者(86)和Strettoi等人(98)最近的研究得出了不同的结论。
图49。(a)猴视网膜中央凹半部分的振动切片，进行钙维甲酸免疫染色(CR-IR)。到中央凹的距离用μ m表示。在480 μ m时，第一个棒状球粒出现(曲线箭头)。在350µm时，无棒状球体和棒状双极细胞。(b)中央凹外CR-IR材料的低温冷冻器，其中一个CR-IR细胞明显为全无侧突细胞(IPL下部的小叶附件和远端树突)，而另一个无侧突细胞(A，弯曲的大箭头)有一系列细树突，突触丛向下穿过整个IPL(细箭头)(细箭头)，呈三层或弥漫分支模式。来自Kolb等人，2002(85)。
问题是我们的中心凹研究中的CR-IR细胞是哪种类型的无分泌细胞(图49，细胞4在距离中心凹350 μ m处)。光学显微镜显示，该CR-IR细胞有三层或弥漫性树突，细树突遍布IPL(图49b，曲线箭头)。在距中央凹350 μ m处的细胞的电子显微镜研究表明，CR-IR过程接收来自OFF微型双极细胞的带输入，并向相同的双极末端提供互反突触(图50,a-b)。CR-IR无分泌液从IPL下部神经泌的双极细胞轴突末端接收输入，因此来自ON中心双极(图50,c)。这可能是ON小双极，但不能排除ON弥漫性双极轴突末端(图50,d)，因为本研究观察的是来自多个染色细胞的具有许多染色突起的神经泌。CR-IR无分泌细胞还在一个大的神经节细胞过程上产生了清晰的突触，这个过程几乎可以肯定是一个ON-center的小神经节细胞(图50,c和d)。在中央凹，CR-IR无分泌细胞似乎是由OFF和ON型的小双极细胞驱动的，至少在OFF双极类型上产生了互易突触，在ON型的小神经节细胞上产生了交叉抑制突触(图50 a, b, c, d，并在e中总结)。
图50。1层(a, b)和4/5层(c, d)深层IPL的CR-IR谱(黑色，星号)的EM。CR-IR谱是扁平双极细胞的突触后条带，其中大部分是扁平小双极细胞(fmb)，并产生互易突触(红色箭头)。在(c, d)中，CR-IR图谱是突触后的双极细胞，其中大多数是内陷的小双极细胞(imb)和突触前的神经节细胞，其中大部分是中央的小神经节细胞(mgcs)。比例尺= 0.5µm。(e)中央凹CR-IR防分泌细胞电路总图。来自Kolb等人，2002(85)。
除了CR-IR假定的小场弥漫性无分泌细胞外，至少还有另外两个小场，甘氨酸能无分泌细胞，它们可能是中心凹和小双极-小神经节细胞系统的锥体特异性通路的一部分。这些是A8双层细胞(79,92)，可以用共核蛋白抗体(93,94)和一个小场glycinergic amacrine，相当于图46,E, A3或节状2型细胞，可以用Parvalbumen免疫反应性(91,99)标记(参见Webvision关于amacrine细胞的作用的章节)。大鼠、小鼠和猕猴视网膜中所描述的另一个小场甘氨酸能细胞对囊状谷氨酸转运体3(100)具有免疫反应性。这种vGluT3细胞可能也存在于人类的视网膜中。它的树突树位于两种胆碱能无分泌细胞的分支层之间，在那里它接受来自双极细胞和其他无分泌细胞的输入。OFF弥散锥双极型DB3和ON弥散锥双极型DB5(见图43)的轴突末端运行在vGluT3树突状树中，因此vGluT3细胞可能同时受到ON和OFF光响应的驱动，并将这种响应(至少)传递给OFF神经节细胞(100,101)。在小鼠视网膜中，这种无分泌细胞选择性地靶向被造影剂抑制的神经节细胞(102)。人类中央凹中是否存在谷氨酸大泡细胞还有待观察。
此外，至少有一种广域CR免疫反应性GABAergic amacrine，其树突在中央凹斜坡上穿过IPL，甚至穿过中央凹坑底(885,86)。广域A19细胞，GABA, CB和CR的免疫染色(85)。有间接证据表明，黄斑周围蓝锥无分泌细胞，可能是人类A12，是GABAergic(77,79)。
其他宽视野无分泌细胞当然在中央凹周围高密度存在，所有无分泌细胞和神经节细胞类型也是如此。图51显示了酪氨酸羟化酶免疫染色的多巴胺能大汗腺细胞在人中央窝的分布。这些细胞在这里的浓度相当高，树突网在中心凹边缘周围形成突起窝(图51)。在中央凹斜坡和凹中少数的多巴胺能突触珠(图51，绿色的点)可能在小场的A8细胞类型上进行突触，CR免疫反应性的小的，弥漫性的突触珠。这些是我们在中央凹处免疫染色的相同的CR-IR大分泌(图48，图49)(85)。多巴胺能大汗腺细胞突触于全ai大汗腺细胞在视网膜周围和周围(图52)和第一层黑视素神经节细胞(103)。多巴胺无分泌细胞也具有gaba能性，在中心凹中心周围4毫米的环处达到最高浓度，那里有最高浓度的棒状细胞(图51)(104)。
图51。酪氨酸羟化酶免疫染色的人视网膜的整个中央凹。染色的多巴胺能无分泌细胞数量众多，在中心凹周围有树突网状结构。一些细小的枝晶穿透中心凹斜坡并包围中心凹坑。
图52。Wholemount人视网膜酪氨酸羟化酶(Th，绿色)和Calretinin (CR，红色)免疫染色。Th-IR细胞是多巴胺细胞，在全无分泌细胞的CR-IR细胞体周围呈现突触环。
总结
图53中的图表总结了人类中央凹的不同神经类型及其回路。中央凹窝没有二级和三级神经元，因为锥状光感受器的紧密排列和这些电路的放射状向外推动神经节细胞堆积在凹坡的外缘，并从那里向大脑的视觉中心传递视觉信息。在中心凹凹坑和贯穿中心凹斜坡的无杆区域的锥形镶嵌是我们视力的基础。我们知道，人类的视觉系统能够达到1分弧度的敏锐beplay体育公司度或60循环/度的视角。一个角度被认为可以覆盖大约280-300 μ m的视网膜距离。中央凹的中心大约有1度宽，因此视觉上可以分辨出1分钟的圆弧，即中央凹凹中心镶嵌锥体的中心到中心间距(3µm)。
图53。人类中央凹神经结构的概要图，改编自Polyak(1941)(90)的原始绘图。锥体蒂紧靠在中央凹OPL处，在那里ON和OFF微型锥体双极细胞树突与之接触。ON和OFF微型双极细胞接触视网膜内的ON和OFF微型神经节细胞，提供M锥和l锥连接的私有通道(红色和绿色细胞)。s锥小细胞系统(蓝色小细胞)只是一个OFF小双极-神经节细胞通道，但S-ON通道是通过一个蓝色选择双极细胞和一个双层B/Y神经节细胞链。漫反射双极电池(黄色)提供OFF L/M锥输入。弥漫性锥体双极细胞(棕色和橙色细胞)与阳伞神经节细胞(灰色细胞)接触。各种小场无分泌细胞表现为A8、P8、CR、P10、A19和PV。H1和H2水平细胞被认为是M和l锥(H1)和s锥(H2)通路的反馈神经元。
中央凹没有表面的细胞体和神经回路，光可以直接刺激视锥细胞，给我们这种最大的视力，但这种视力传递到大脑的基础回路必须发生在中央凹的边缘。中心凹边缘是神经节细胞堆积6 - 7深的地方(图53)，是中心凹区域，包含所有的中间细胞和驱动这些神经节细胞的连接性。主要的电路与小型双极和小型神经节细胞的私人锥体有关。每个锥细胞驱动两个微小的双极细胞和两个微小的神经节细胞，因此从单个锥细胞发出的信息作为较亮的信号(ON通路)或较暗的信号(OFF通路)提供给大脑(图53)。这种对比度信息的锐化是由水平单元反馈电路提供的，在某些通路中是由无间隙电路提供的。人类视网膜具有3种光谱类型的锥体，这意味着许多这些小通道将携带同心圆颜色的对手信息(图53)。例如，一个红色锥细胞会传送给一个小型双极细胞和一个小型神经节细胞，中间是红色的ON，中间是绿色的OFF，或者中间是红色的OFF，中间是绿色的ON。绿色锥体传递给小双极细胞和小神经节细胞的信息也是如此(图53，红色和绿色神经元)。在这些红色和绿色通道中，H1水平细胞被认为通过反馈机制发挥作用，向小双极细胞和小神经节细胞传递同心的对手信息(图53)。然而，目前关于人类中央凹的彩色视觉通道的模型表明，红色和绿色圆锥体侏儒系统不是色相通道，而是主要的彩色边缘和视觉敏锐度通道(70)。
中央凹斜坡蓝色锥细胞的信号有不同的通路，在ON中心蓝色信号的情况下，通过较低层的树突传递到一个非矮小的小双层神经节细胞(图53)。上层树突接收到来自扩散锥双极型的红色和绿色锥OFF输入(图53，黄色/橙色细胞)。已知中央凹中存在一个偏离中心的蓝色小双极细胞，并与一个蓝色off的小神经节细胞相连(图53)。另一个OFF蓝色信号被发送到位于中央凹环区域的巨大的黑视素神经节细胞，但驱动这些细胞的电路不确定，可能涉及一个中间无突起细胞(图53中未绘制)。H2水平细胞被认为是蓝色锥体系统的反馈神经元，提供了蓝色锥体的同心圆色-对位组织(35)，尽管如此，双层蓝色驱动神经节细胞类型没有同心圆的对位视觉信息(图53，蓝色和黄色对位场是共展的)，不像红色和绿色锥体小神经节细胞。
除了支配着中央凹的小系统外，中央凹通过弥漫性双极细胞有一个非颜色通道(即光度通道)，这些细胞从不同光谱类型的视锥细胞获得输入，并将光的非颜色信息传递给一个称为阳伞神经节细胞的大场神经节细胞类型(图53，灰色细胞接受野结构为灰色)。阳伞也有ON中心和OFF中心的品种，被认为有一个中心-环绕的组织，关于光明和黑暗，尽管他们可能有一个中心和环绕的光谱机制的强度不平衡(51,105)。这些细胞对沿着固定方向连续移位的狭缝序列反应强烈，但对随机排列的狭缝序列反应就差得多。这是调整运动的证据(58)。
小黄窝的无分泌细胞多为小野型和甘氨酸型。更大的野丘存在，但更典型的是围绕中央凹形成突起环，很少或没有渗透到中央凹中心(图53)。因此，小场甘氨酸能无分泌在与小双极细胞-小神经节细胞通道的某种相互作用中很重要(图53,A8, CR和PV细胞)。我们对它们的突触有解剖描述，但只记录了A8、P8(在猫视网膜中称为A2)(106)和PV细胞。它们都有锥驱动响应。有些在中心外(A2, A8)，有些在中心上(PV电池)。所有这些都被假设在神经节细胞的拮抗周围的产生中起作用，但这仍有待证实。中心凹小神经节细胞似乎很少受到直接的突触抑制(107)。
总之，中央凹是视网膜中央的一个小而重要的区域，在神经回路和分子表达中是独一无二的(108)。中心凹视锥本身已经进化出一种适合站立对比的持续响应特性，这与周围视锥不同(107)。与周围小细胞相比，中心凹小神经节细胞几乎没有突触抑制(107)。中央凹似乎在发展过程中从一个中央的细胞丘进化为一个几乎没有神经元的坑，例如，在猫的中央区域，将锥体光感受器集中成一个密集的阵列，对最小的刺激最大程度地敏感，进一步，将所有后续的电路转移到视网膜中央凹斜坡上一个组织精巧的小周围边缘。如果这一小块区域因看太阳、遗传性锥体萎缩或年龄相关性黄斑变性(AMD)而受损，甚至发育不全(如白化病人)Webvision章节白化病)，我们的视力变得很差。
确认
每年,北卡罗来纳州I.O.-L。和r.f.n感谢香港发起和组织了这个项目，部分源于我们实验室之间长期和富有成效的合作。P.A感谢维也纳医科大学和其他地方的合作者，特别是克里斯蒂安·舒伯特、马丁Glösmann和迪特马尔·普姆。爱德华多·费尔南德斯获得了一部分人体捐献组织。P.A的工作得到了奥地利科学基金(FWF)和EC-grant QLK6-CT-2001-00279的资助。N.C.的工作得到了西班牙政府、mineco - federe - bfu2015 -67139- r、rare - federe - rd16 /0008/0016和FPU14/03166的支持。Valenciana-FEDER, IDIFEDER/2017/064和Prometeo-2016/158。R.F.N.的工作得到了美国国立卫生研究院贝塞斯达医学博士国家神经障碍和中风研究所内部研究项目的支持。
关于作者
海尔格科尔布博士。是Webvision的创始人和主编。她出生在英格兰，并在布里斯托大学获得学位。Helga从1961年开始从事眼科研究，最初在Moorfields眼科医院眼科研究所做电生理学研究，然后移民到美国。在巴尔的摩的威尔默研究所，在约翰·道林的实验室里，她和布莱恩·博伊科特继续从事视网膜的解剖工作，专注于了解神经元和猴子视网膜的线路。后来，她与Peter Gouras和Ralph Nelson合作，研究视网膜神经元的关节生理学和电子显微镜，以了解猫和猴子视网膜中参与光、暗和颜色通路的细胞类型之间的联系。搬到犹他州后，赫尔加继续与拉尔夫·纳尔逊(Ralph Nelson)的合作项目，并与来自欧洲和中国的各种博士后开始了新的合作。因此，Peter Ahnelt和Nicolas Cuenca在分别在奥地利和西班牙开始他们的杰出事业之前，帮助和教化了对猴子和人类视网膜的研究。我们所有人都对人类中央窝的组织非常着迷，这一章代表了我们多年来的合作。
拉尔夫·f·纳尔逊博士他在Amherst College获得生物物理学学士学位，在Johns Hopkins University获得生物物理学博士学位。在约翰·霍普金斯大学，在约翰·道林的指导下，他研究了视网膜双极细胞光反应的传导机制。在他在美国国立卫生研究院Peter Gouras博士实验室的博士后研究中，他与Helga Kolb形成了密切合作，开创了一种研究类型，在这种研究中，视网膜神经元的光反应被紧密地解释为突触连接。该小组首次表明，双极/神经节细胞连接在IPL中分离为两层，奠定了视网膜和整个视觉系统的on -中心和off -中心反应的基础。beplay体育公司Ralph Nelson的实验室是贝塞斯达NIH国家神经疾病和中风研究所基础神经科学项目的神经回路单元。他最近的研究是斑马鱼视网膜图像处理的神经回路。
Peter Ahnelt博士．出生在奥地利的伯恩斯坦。他获得了生物学博士学位维也纳大学在1980年。他最感兴趣的是在一般和比较生理学系识别地鼠视网膜中的颜色特异锥感光器，维也纳医科大学(MUW)。1984/85年，他在北京大学做博士后海尔格科尔布的犹他大学的实验室，基于形态学和地形标准，识别了两种人类锥光感受器的光谱亚型。在哈佛大学的进一步研究揭示了人类锥体细胞和水平细胞亚型之间的特定颜色联系模式。作为密歇根大学的副教授，与Jan诺拉Hokoc，爱德华多·费尔南德斯,马丁Glosmann他致力于理解哺乳动物/灵长类光感受器镶嵌组织下的各种进化和生态趋势。当时视网膜OCT成像技术正在实验室发展，比如沃尔夫冈·德雷克斯勒的， Peter将OCT信号谱与视网膜子层进行相关性分析。最近，Peter对Fractalkine在色素性视网膜炎小鼠模型中小胶质细胞激活中的作用很感兴趣。
伊莎贝尔Ortuno-Lizaran博士。来自西班牙阿利坎特的埃尔达，在西班牙瓦伦西亚理工大学攻读生物技术学位。之后，她在巴伦西亚大学获得神经科学硕士学位，最近在阿利坎特大学完成了博士学位(2019年)，导师是Nicolás Cuenca博士。她的研究主要集中在昆卡实验室的人类视网膜和中央凹组织的研究。她还一直致力于利用人类视网膜来了解帕金森病的视觉损伤，并研究随着疾病进展的黑视素神经节细胞密度和退化率
尼古拉斯·昆卡博士。出生于西班牙阿利坎特的埃尔达。他拥有西班牙瓦伦西亚大学的生物科学学士学位和西班牙阿利坎特大学的博士学位。他在美国犹他大学生理学系Helga Kolb实验室进行博士后研究。目前，尼古拉斯是阿利坎特大学生理学、遗传学和微生物学系的正教授。他的研究致力于了解哺乳动物视网膜的功能组织。他在视网膜连通性、形态学和功能相关性领域具有广泛的专业知识，是免疫染色视网膜共聚焦显微镜的专家。尼古拉斯的视网膜免疫染色摄影在欧洲获得了许多奖项。目前，他正在研究遗传性视网膜变性中视网膜结构的破坏，包括血管和胶质细胞。他专注于用动物模型治疗色素性视网膜炎、青光眼和黄斑变性。他的团队旨在通过使用细胞移植、抗凋亡药物、基因疗法和抗氧化药物来减缓神经退行性疾病的进展。 All are welcome to visit his imaging website atwww.retinalmicroscopy.com．
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