脊椎动物视网膜中的谷氨酸和谷氨酸受体Victoria Connaughton

维多利亚康诺顿

1.突触传递的概述。

细胞之间通过缝隙连接进行电子交流,通过神经递质进行化学交流。化学突触传递可以使神经信号在电隔离的细胞之间交换。化学信使或神经递质提供了一种途径,将信号从突触前神经元传递到突触后细胞,穿过细胞外空间。这个空间被称为裂缝,通常直径超过10纳米。神经递质在突触前细胞中合成,储存在突触前突起的囊泡中,如轴突末端。当突触前神经元受到刺激时,钙通道打开,钙离子涌入轴突末端,引发一连串事件,导致神经递质释放。一旦被释放,神经递质就会扩散穿过裂口,并与突触后细胞上的受体结合,使信号得以传播。神经递质分子也可以结合到突触前自身受体和转运体上,调节随后的释放并清除间隙中多余的神经递质。被归类为神经递质的化合物有几个共同特征(Massey, 1990, Erulkar, 1994)。简单地说,(1)神经递质从突触前末端合成、储存和释放。 (2) Specific neurotransmitter receptors are localized on the postsynaptic cells, and (3) there exists a mechanism to stop neurotransmitter release and clear molecules from the cleft. Common neurotransmitters in the retina are glutamate, GABA, glycine, dopamine, and acetylcholine. Neurotransmitter compounds can be small molecules, such as glutamate and glycine, or large peptides, such as vasoactive intestinal peptide (VIP). Some neuroactive compounds are amino acids, which also have metabolic functions in the presynaptic cell.

图1所示。谷氨酸分子的结构

谷氨酸(图1)被认为是视网膜中主要的兴奋性神经递质。一般来说,谷氨酸是由氨和-酮戊二酸(克雷布斯循环的组成部分)合成的,用于合成蛋白质、其他氨基酸,甚至其他神经递质(如伽马氨基丁酸;路博,1988)。尽管谷氨酸存在于所有神经元中,但只有少数神经元具有谷氨酸能性,释放谷氨酸作为神经递质。神经活性谷氨酸储存在突触前轴突末端的突触囊泡中(Fykse和Fonnum, 1996)。谷氨酸通过位于囊泡膜上的谷氨酸转运蛋白被纳入囊泡。这种转运蛋白通过一种不依赖钠和atp的过程选择性地积累谷氨酸(Naito和Ueda, 1983, Tabb和Ueda, 1991, Fykse和Fonnum, 1996),导致每个囊泡中高浓度的谷氨酸。神经活性谷氨酸被归类为兴奋性氨基酸(EAA),因为谷氨酸与突触后受体结合通常会刺激或去极化突触后细胞。

2.组织学技术鉴定谷氨酸神经元。

图2所示。谷氨酸免疫反应性

使用免疫细胞化学技术,含有谷氨酸的神经元被识别和标记谷氨酸抗体。在视网膜中,光感受器、双极细胞和神经节细胞对谷氨酸免疫反应性强(Ehinger等,1988,Marc等,1990,Van Haesendonck和Missotten, 1990, Kalloniatis和Fletcher, 1993, Yang和Yazulla, 1994, Jojich和Pourcho, 1996)(图2)。一些水平和/或无侧分泌细胞也可以显示谷氨酸抗体的弱标记(Ehinger等,1988,Marc等,1990,Jojich和Pourcho, 1996;杨,1996)。这些神经元被认为是释放GABA,而不是谷氨酸作为它们的神经递质(Yazulla, 1986),这表明弱谷氨酸标记反映了合成GABA所使用的代谢谷氨酸池。使用GABA和谷氨酸抗体的双标记研究的结果支持了这一点:谷氨酸阳性的无分泌细胞也标记GABA抗体(Jojich and Pourcho, 1996, Yang, 1996)。

图3。通过谷氨酸转运体摄取谷氨酸的放射自显像

含有谷氨酸的光感受器会主动从细胞外空间吸收放射标记的谷氨酸,穆勒细胞也是如此(图3)(Marc and Lam, 1981;Yang and Wu, 1997)。谷氨酸通过位于质膜上的高亲和力谷氨酸转运体进入这些细胞类型。谷氨酸转运蛋白使突触间隙内的谷氨酸浓度保持在低水平,防止谷氨酸诱导的细胞死亡(Kanai等,1994年)。虽然Muller细胞吸收谷氨酸,但它们没有标记谷氨酸抗体(Jojich and Pourcho, 1996)。加入Muller细胞的谷氨酸会迅速分解为谷氨酰胺,然后从胶质细胞中输出并融入周围的神经元(Pow and Crook, 1996)。神经元可以从谷氨酰胺合成谷氨酸(Hertz, 1979, Pow和Crook, 1996)。

因此,组织学技术被用来通过标记含有谷氨酸的神经元(通过免疫细胞化学)和吸收谷氨酸的神经元(通过放射自显影)来识别潜在的谷氨酸能神经元。然而,为了确定这些类型的细胞是否真的释放谷氨酸作为它们的神经递质,必须检查突触后细胞上的受体。

3.谷氨酸受体。

一旦从突触前末端释放出来,谷氨酸就会扩散到突触后细胞树突上的受体上。现已鉴定出多种谷氨酸受体类型。虽然谷氨酸会与所有谷氨酸受体结合,但每个受体的特征是其对特定谷氨酸类似物的敏感性和谷氨酸诱发电流的特征。谷氨酸受体激动剂和拮抗剂在结构上与谷氨酸相似(图4),这使它们能够与谷氨酸受体结合。这些化合物具有高度特异性,即使在完整的组织中,也可以以极低的浓度使用,因为它们是谷氨酸吸收系统的不良基质(立花和Kaneko, 1988, Schwartz和立花,1990)。

图4。谷氨酸受体激动剂和拮抗剂

两类谷氨酸受体(图5)已经被确定:(1)离子性谷氨酸受体,它直接打开离子通道;(2)代谢性谷氨酸受体,它可能通过细胞内第二信使级联耦合到离子通道或其他细胞功能。这些受体的类型是相似的,它们都与谷氨酸结合,谷氨酸结合可以影响离子通道的通透性。然而,这两个类之间有几个不同之处。

图5所示。向电离和代谢性谷氨酸受体和通道

4.Ionotropic谷氨酸受体。

谷氨酸结合到离子受体上直接影响离子通道的活性,因为受体和离子通道形成一个复合物(图5a)。这些受体介导神经元之间的快速突触传递。每个嗜离子谷氨酸受体(iGluR)都是由个别亚基的共组装而成。组装的亚基可能是同源的,也可能不是,不同的亚基组合导致通道具有不同的特征(Keinanen等人,1990年,Verdoorn等人,1991年,Moyner等人,1992年;Nakanishi, 1992, Ozawa和Rossier, 1996)。

图6所示。NMDA与非NMDA受体的比较

已经确定了两种iGluR类型(见图6):(1)NMDA受体,它结合谷氨酸和谷氨酸类似物n-甲基- d -天冬氨酸(NMDA)和(2)非NMDA受体,它被kainate, AMPA和quisqualate选择性地折磨,但不受NMDA的折磨。

Non-NMDA受体.与非nmda受体结合的谷氨酸打开的非选择性阳离子通道对钠离子(Na+)和钾离子(K+)的渗透性比钙离子(Ca+2)更强(Mayer and Westbrook, 1987)。谷氨酸结合在膜电位负值为0 mV时引起快速激活的向内电流,在电位负值为0 mV时引起外向电流。钾酸盐、半硫酸盐和AMPA (α -氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸)是这些受体上的特异性激动剂;CNQX(6-氰基-7-硝基喹啉-2,3-二酮)、NBQX(1,2,3,4-四氢-6-硝基-2,3-二酮-苯并[f]喹啉-7-磺酰胺)和DNQX(6,7-二硝基喹啉-2,3-二酮)是拮抗剂。

图7所示。全电池膜片钳显示半等速和坎恩酸门控电流

在视网膜中,已在水平细胞、off -双极细胞、无分泌细胞和神经节细胞上发现非nmda受体(见下文)。膜片钳记录(Gilbertson等人,1991年,Zhou等人,1993年,Boos等人,1993年,Cohen和Miller, 1994年,Yu和Miller, 1995年)表明,AMPA、准quisqualate和/或kainate应用可以在这些细胞中引发电流。然而,配体门控电流的动力学不同。AMPA和半等质诱发的电流迅速脱敏;然而,蓝氨酸门控电流没有(图7a)。通过添加环噻嗪(Yamada and Tang, 1993),可以减少AMPA/准质受体的脱敏作用(图7b),环噻嗪将受体稳定在活性(或非脱敏)状态(Yamada and Tang, 1993, Kessler等,1996)。

每个非nmda受体由几个亚基的共组装而成(Boulter等,1990,Nakanishi等,1990,Nakanishi, 1992)。迄今为止,已经克隆了7个亚基(命名为GluR1到GluR7) (Hollmann等人,1989年,Boulter等人,1990年,Keinanen等人,1990年,Nakanishi等人,1990年,Bettler等人,1990年,1992年,eggebjerg等人,1991年)。Xenopus卵母细胞亚基克隆的表达表明,GluR5, GluR6和GluR7(以及KA1和KA2亚基)共同组装形成kainate(- preferred)受体;而GluR1、GluR2、GluR3和GluR4则组装成AMPA(偏好-)受体(Nakanishi, 1992)。

门冬氨酸受体.谷氨酸结合到NMDA受体上也会打开非选择性阳离子通道,导致电导增加。然而,与这些受体相关的高导通道比Na+离子更能渗透Ca+2 (Mayer和Westbrook, 1987), nmda门控电流通常比kanainate门控通道和ampa门控通道具有更慢的动力学。顾名思义,NMDA是这些受体的选择性激动剂。化合物MK-801, AP-5(2-氨基-5-磷戊酸)和AP-7(2-氨基-7-磷庚酸)是NMDA受体拮抗剂。

NMDA受体结构复杂,分别与谷氨酸、甘氨酸、镁离子(Mg+2)、锌离子(Zn+2)和多胺识别位点结合(图6b)。PCP和MK-801也有一个拮抗剂结合位点(Lodge, 1997)。谷氨酸、甘氨酸和镁结合位点对受体的激活和离子通道的门控都很重要。相比之下,锌和多胺位点并不需要受体激活,但影响通道的有效性。锌以电压无关的方式阻断通道(Westbrook和Mayer, 1987)。多胺位点(Ransom和Stec, 1988, Williams等人,1994)结合精胺或亚精胺等化合物,或增强作用(Ranson和Stec, 1988;Williams et al., 1994)或抑制(Williams et al., 1994)受体的活性,取决于形成每个NMDA受体的亚基组合(Williams et al., 1994)。

到目前为止,已经克隆了NMDA受体的五个亚基(NR1、NR2a、N2b、N2c和N2d) (Moriyoshi等,1991,Ikeda等,1992,Katsuwada等,1992,Meguro等,1992,Ishii等,1993)。与非NMDA受体一样,NMDA受体亚基可以作为同源体共组装(即五个NR1亚基;Moyner et al., 1992, Moriyoshi et al., 1992)或异构体(一个NR1 +四个NR2亚基;Meguro等,1992,Katsuwada等,1992,Moyner等,1992,Ishii等,1993)。然而,所有功能性NMDA受体都表达NR1亚基(Moyner等,1992,Nakanishi, 1992, Ishii等,1993)。

图8所示。门冬氨酸受体激活

谷氨酸、甘氨酸和Mg+2结合位点使NMDA受体具有配体门控和电压门控的特性。NMDA受体是配体门控的,因为激活通道需要谷氨酸(配体)的结合。此外,甘氨酸的摩尔浓度也必须存在(图8)(Johnson和Ascher, 1987, Kleckner和Dingledine, 1988)。对谷氨酸和甘氨酸的需求使它们成为NMDA受体的联合激动剂(Kleckner和Dingledine, 1988)。

Mg+2离子提供了nmda门控通道的电压依赖块(Nowak等人,1984)。这可以从图9所示的电流-电压(I-V)关系中看出(来自Nowak等人,1984)。

图9所示。Mg+2离子阻断NMDA受体通道

根据Mg+2存在时记录的电流绘制的I-V曲线具有典型的j型(虚线);而在无Mg+2溶液(实线)中计算线性关系。在负膜电位下,Mg+2离子占据结合位点,导致通过通道的电流减少。随着膜去极化,Mg+2块被移除(Nowak等人,1984)。

视网膜神经节细胞和一些无分泌细胞除了表达非NMDA受体外,还表达功能性NMDA受体(即,Massey和Miller, 1988, 1990, Mittman等人,1990,Dixon和哥本哈根,1992,Diamond和哥本哈根,1993,Cohen和Miller, 1994)。通过这些不同的iGluR类型引起的电流可以从药理学上加以区分。非nmda受体拮抗剂阻断神经节细胞光反应的瞬时成分;然而,NMDA受体拮抗剂阻断更持久的成分(Mittman等,1990年,Diamond和Copenhagen, 1993年,Hensley等,1993年,Cohen和Miller, 1994年)。这些发现表明,通过共定位的NMDA和非NMDA受体引起的电流介导了对神经节细胞中观察到的ON- light和OFF-light反应的不同贡献(即Diamond和Copenhagen, 1993)。

5.Metabotropic谷氨酸受体。

与直接与离子通道相连的促电离受体不同,代谢性受体通过第二个信使通道与相关离子通道相连。配体(谷氨酸)结合激活g蛋白并启动细胞内级联反应(Nestler and Duman, 1994)。代谢性谷氨酸受体(mGluRs)并非由多个亚基共同组装而成,而是一个多肽(图5b)。到目前为止,已经克隆了8个mGluRs (mGluR1-mGluR8) (Houamed等,1991,Masu等,1991,Abe等,1992,Tanabe等,1992,Nakajima等,1993,Saugstad等,1994,Duvoisin等,1995)。根据结构的同源性、激动剂的选择性和它们相关的第二传递器级联(表1,章末),这些受体被分为三组(I、II和III)(见Nakanishi, 1994, Knopfel等人,1995,Pin和Duvoisin, 1995, Pin和Bockaert, 1995)。

简而言之,I组mGluRs (mGluR1和mGluR5)与脂肪酸水解和钙从内部存储的释放耦合。Quisqualate和trans-ACPD是I类激动剂。第II组(mGluR2和mGluR3)和第III组(mglur4、6、7和8)受体被认为是抑制性的,因为它们与环核苷酸合成的下调相耦合(Pin和Duvoisin, 1995)。L-CCG-1和trans-ACPD使II组受体痛苦;L-AP4(也称为APB)选择性地使III族受体痛苦。原位杂交研究表明,编码I、II和III组mGluRs的mrna存在于视网膜中(见下文);然而,除了APB受体外,所有这些受体在视网膜中的功能尚未被表征。

APB受体.与非NMDA和NMDA受体相比,谷氨酸结合到APB受体上,由于cmp门控非选择性阳离子通道的关闭(Nawy和Jahr, 1990),导致电导降低(Slaughter和Miller, 1981, Nawy和哥本哈根,1987,1990)(图10)。

图10所示。显示APB受体门控电流动力学的全细胞电流轨迹

APB的应用选择性地阻断了视网膜上的on通路(图11)(Slaughter and Miller, 1981),即,on -双极细胞反应和无腺细胞(Taylor and Wassle, 1995)和神经节细胞(Cohen and Miller, 1994, Kittila and Massey, 1995, Jin and Brunken, 1996)中的on -双极细胞反应被APB消除。实验证据(Slaughter and Miller 1981, Massey et al., 1983)表明APB受体定位于on -双极细胞树突。因此,无分泌和神经节细胞光反应的抑制是由于on -双极细胞输入的减少,而不是对突触后受体的直接影响。

图11所示。细胞内记录显示APB选择性拮抗on通路

APB(2-氨基-4-磷酸丁酸,也称为L-AP4)是所有III组mGluRs (mGluR4, 6, 7和8)的选择性激动剂。那么,哪个是位于on -双极细胞树突上的APB受体呢?MGluR4、7和8在内核层和神经节细胞层均有表达(Duvoisin et al., 1995, Hartveit et al., 1995),表明这些mGluRs与多种细胞类型相关。相比之下,mGluR6的表达定位于双极细胞体体和树突所在的INL (Nakajima et al., 1993, Hartveit et al., 1995)和OPL (Nomura et al., 1994)。此外,在缺少mGluR6表达的小鼠中,on反应被取消(Masu等,1995)。这些突变体还显示出异常的ERG b波,表明双极细胞水平上的on -视网膜通路受到抑制(Masu等,1995)。综上所述,这些发现表明双极细胞上的APB受体为mGluR6。

6.谷氨酸转运蛋白和转运样受体。

谷氨酸转运蛋白已在光感受器(Marc and Lam, 1981, Tachibana and Kaneko, 1988, Eliasof and Werblin, 1993)和穆勒细胞(Marc and Lam, 1981, Yang and Wu, 1997)上被发现。根据谷氨酸标记研究,谷氨酸在光感受器、双极细胞和神经节细胞中的平均浓度为5mM (Marc et al. 1990)。使用分离细胞的生理学研究表明,激活谷氨酸受体只需要谷氨酸的μ M水平(即Aizenman等人,1988年,Zhou等人,1993年,Sasaki和Kaneko, 1996年)。因此,释放到突触间隙的谷氨酸的量比激活大多数突触后受体所需的浓度高好几个数量级。位于邻近神经元和周围胶质细胞上的高亲和力谷氨酸转运蛋白能迅速清除突触间隙中的谷氨酸,以防止细胞死亡(Kanai et al., 1994)。五种谷氨酸转运蛋白EAAT-1(或GLAST)、EAAT-2(或GLT-1)、EAAT-3(或EAAC-1)、EAAT-4和EAAT-5已被克隆(Kanai和Hediger, 1992, Pines等人,1992,Fairman等人,1995,Schultz和Stell, 1996, Arriza等人,1997,Kanai等人,1997)。

谷氨酸转运蛋白在药理学上不同于iGluRs和mGluRs。l -谷氨酸、l -天冬氨酸和d -天冬氨酸是转运蛋白的底物(Brew和Attwell, 1987; Tachibana和Kaneko, 1988; Eliasof和Werblin, 1993);谷氨酸受体激动剂(Brew和Attwell, 1987, Tachibana和Kaneko, 1988, Schwartz和Tachibana, 1990, Eliasof和Werblin, 1993)和拮抗剂(Barbour等人,1991,Eliasof和Werblin, 1993)则不是。谷氨酸的摄取可被转运阻滞剂二氢钾酸盐(DHKA)和dl -三-羟基天冬氨酸(HA)阻断(Barbour et al., 1991, Eliasof和Werblin 1993)。

图12穆勒细胞中的谷氨酸转运蛋白是电性的

谷氨酸转运体将谷氨酸与三个Na+离子(Brew和Attwell, 1987, Barbour et al., 1988)和一个K+离子(Barbour et al., 1988, Bouvier et al., 1992)和一个OH-或一个HCO3-离子(Bouvier et al., 1992)的反转运一起合并到Muller细胞中(图12)。多余的钠离子产生向内的净正电流,驱动转运体(Brew和Attwell, 1987, Barbour等人,1988)。最近的研究表明谷氨酸诱导的氯离子电流也与一些转运蛋白有关(Eliasof和Jahr, 1996, Arriza等人,1997)。

需要注意的是,位于神经元和胶质细胞质膜上的谷氨酸转运体(本节讨论)与位于突触前末梢内突触囊泡上的谷氨酸转运体不同(见第1节)。质膜上的转运体以Na+-和电压依赖的方式运输谷氨酸,不依赖氯离子(Brew和Attwell, 1987, Barbour等人,1988,Kanai等人,1994)。l -谷氨酸、l -天冬氨酸和d -天冬氨酸是这些转运蛋白的底物(例如,Brew和Attwell, 1987)。相比之下,囊泡转运体以一种不依赖Na+、依赖atp的方式(Naito and Ueda, 1983, Tabb and Ueda, 1991, Fykse and Fonnum, 1996)选择性地将谷氨酸集中到突触囊泡中,而这需要氯离子(Tabb and Ueda, 1991, Fykse and Fonnum, 1996)。

具有转运蛋白样药理学的谷氨酸受体已在光受体(Picaud等,1995a, b, Grant和Werblin, 1996)和on -两极细胞(Grant和Dowling 1995,1996)中被描述过。这些受体与氯电流耦合。这些受体的药理学与谷氨酸转运体相似,因为谷氨酸诱导的电流(1)依赖于外界的Na+,(2)被转运体阻滞剂减少,(3)对谷氨酸激动剂和拮抗剂不敏感。然而,改变内部Na+浓度并不会改变谷氨酸诱导电流的逆转电位(Picaud et al., 1995b)或振幅(Grant and Werblin, 1995, Grant and Dowling, 1996),这表明该受体不同于谷氨酸转运体。在光感受器端,谷氨酸诱导的氯电流可以调节膜电位和随后的电压门控通道活性(即Picaud等,1995a)。该受体被认为在突触后介导了光感受器输入ON锥双极细胞的电导变化(Grant and Dowling, 1995)。

7.视网膜谷氨酸受体类型的定位。


图13所示。脊椎动物视网膜中的神经元类型

光感受器、双极细胞、神经节细胞构成了视网膜的垂直转导通路。该通路受远端视网膜水平细胞和近端视网膜无分泌细胞的侧向输入的调节(图13)。如前几节所述,感光细胞、双极细胞和神经节细胞显示谷氨酸免疫反应性。谷氨酸反应在水平细胞和双极细胞(对光感受器是突触后的细胞)和无分泌细胞和神经节细胞(对双极细胞是突触后的细胞)中有电特性。综上所述,这些结果表明谷氨酸是神经元在垂直通路中释放的神经递质。最近的原位杂交和免疫细胞化学研究定位了视网膜中iGluR亚基、mGluRs和谷氨酸转运蛋白的表达。这些研究结果摘要如下。

8.表达离子型谷氨酸受体的视网膜神经元。


Fig.14。OFF双极细胞中的全细胞电流

图15所示。水平细胞中的全细胞电流

在高等脊椎动物和低等脊椎动物中,电生理记录技术已经在构成off通路的神经元上发现了离子型谷氨酸受体(表2,本章末尾)。在视网膜远端,off -双极细胞(图14)(Euler等人,1996,Sasaki和Kaneko, 1996, Hartveit, 1997)和水平细胞(图15)(Yang和Wu, 1991, Zhou等人,1993,Kriaj等人,1994)对kainate、AMPA和准质应用有反应,但对NMDA和APB无反应。(然而,在鲶鱼水平细胞上已经发现了NMDA受体(OÍDell和Christensen, 1989, Eliasof和Jahr, 1997),在一些鱼水平细胞中也报道了apb诱导的超极化(Nawy等人,1989,Takahashi和Copenhagen, 1992, Furukawa等人,1997)。

非nmda激动剂也刺激无分泌细胞(图16a) (Massey和Miller, 1988, Dixon和哥本哈根,1992,Boos等人,1993)和神经节细胞(图16b) (Mittman等人,1990,Diamond和哥本哈根,1993,Hensley等人,1993,Cohen和Miller, 1994, Yu和Miller, 1995)。神经节细胞对NMDA的反应已经被观察到(Massey和Miller, 1988, 1990, Mittman等人,1990,Diamond和Copenhagen, 1993, Cohen和Miller, 1994);然而,NMDA反应仅在某些类型的无分泌细胞中被记录(Massey和Miller, 1988, Dixon和哥本哈根,1992,Boos等,1993,但见Hartveit和Veruki, 1997)。

图16所示。无分泌细胞和神经节细胞上的谷氨酸受体

与这些生理数据一致的是,针对不同非nmda受体亚基的抗体可以区别地标记所有视网膜层(表3,本章末尾;Hartveit等人,1994年,Peng等人,1995年,Hughes, 1997年,Pourcho等人,1997年)编码不同非nmda iGluR亚基的mrna表达相似(Hughes等人,1992年,Hamassaki-Britto等人,1993年,Brandstatter等人,1994年)。相反,编码NMDA亚基的mrna主要表达在视网膜近端,无分泌细胞和神经节细胞所在的位置(INL, IPL, GCL;表3)(Brandstatter et al., 1994, Hartveit et al., 1994),尽管在OPL和NR2d抗体(Wenzel et al., 1997)和NR1亚基(Hughes, 1997)标记棒双极细胞中观察到编码NR2a亚基的mRNA (Hartveit et al., 1994)。

9.表达代谢性谷氨酸受体的视网膜神经元。

除了mGluR3外,所有代谢性谷氨酸受体都已在视网膜中通过抗体染色(Peng等人,1995,Brandstatter等人,1996,Koulen等人,1997,Pourcho等人,1997)或原位杂交(Nakajima等人,1993,Duvoisin等人,1995,Hartveit等人,1995)被识别。MGluRs在整个视网膜有差异表达,特别是在外丛状层、内核层、内丛状层和神经节细胞层(表4,本章结束)。虽然在视网膜中观察到不同的mGluR表达模式,但只对on -双极细胞上的APB受体进行了生理检查。

10.表达谷氨酸转运蛋白的视网膜神经元。

谷氨酸转运体glat, EAAC1和glt -1已在视网膜中被发现(表5,本章末尾)。GLAST (L -glutamate / L -作为partatetransporter)在所有视网膜层中都发现了免疫反应性(Otori et al. 1994),但在神经元组织中没有。GLAST定位于Muller细胞膜(Otori et al. 1994, Derouiche and Rauen, 1995, Rauen et al., 1996, Lehre et al., 1997)。相比之下,EAAC-1 (excitatory一个米诺一个cidc载体-1抗体不标记穆勒细胞或感光细胞。在鸡、大鼠、金鱼和乌龟视网膜的神经节细胞和无分泌细胞中观察到EAAC-1免疫反应性。此外,在低等脊椎动物中观察到EAAC-1抗体标记阳性的双极细胞和在大鼠中观察到免疫阳性的水平细胞(Schultz和Stell, 1996)。GLT-1(谷氨酸transporter-1)蛋白已在猴子(Grunert等人,1994)、大鼠(Rauen等人,1996)和兔(Massey等人,1997)双极细胞中被发现。此外,在大鼠中,少数无分泌细胞被GLT-1抗体弱标记(Rauen et al., 1996),兔子中的光感受器终端也是如此(Massey et al., 1997)。

11.摘要和结论。


图17。视网膜上的带状谷氨酸突触

对突触前神经元的组织学分析和突触后细胞的生理记录表明,光感受器、双极细胞和神经节细胞释放谷氨酸作为它们的神经递质。视网膜中存在多种谷氨酸受体类型。这些受体在药理学上是不同的,分布也不同。IGluRs直接调控离子通道,并通过kainate/AMPA或NMDA受体介导快速突触传递。谷氨酸结合到iGluRs上打开阳离子通道,使突触后细胞膜去极化。off通路内的神经元(水平细胞、off -双极细胞、无分泌细胞和神经节细胞)表达功能性iGluRs。MGluRs与g蛋白偶联。谷氨酸与mGluRs的结合会产生多种影响,这取决于受体所连接的第二个信使级联。在双极细胞树突上发现的APB受体与cGMP的合成相偶联。在这些受体上,谷氨酸减少cGMP的形成,导致离子通道的关闭。 Glutamate transporters, found on glial and photoreceptor cells, are also present at glutamatergic synapses (Fig. 17). Transporters remove excess glutamate from the synaptic cleft to prevent neurotoxicity. Thus, postsynaptic responses to glutamate are determined by the distribution of receptors and transporters at a glutamatergic synapses which, in retina, determine the conductance mechanisms underlying visual information processing within the ON- and OFF-pathways.



表1

代谢性谷氨酸受体组(来自Pin和Duvoisin, 1995)。


集团 mGluR 受体激动剂(s) 细胞内途径
mGluR1,受体 quisqualate, ACPD学生 提高磷脂酶C活性,提高cAMP水平,提高蛋白激酶A活性
2 mGluR2, mGluR3 L-CCG-1, ACPD学生 降低营水平
3 mGluR4 mGluR6。mGluR7, mGluR8 L-AP4 (APB) 降低cAMP或cGMP水平

表2

视网膜神经元谷氨酸受体类型,电生理测量。


视网膜细胞类型 non-NMDA受体 门冬氨酸受体 mGluR 具有转运蛋白样谷氨酸受体的药理学 物种 参考文献
光感受器 + +(锥) 火蜥蜴 Eliasof & Werblin, 1993;Picaud et al., 1995b
+ +(棒) 火蜥蜴 Grant & Werblin, 1996
OFF-bipolar细胞 ++ mudpuppy Slaughter & Miller, 1981,1983
++ 佐佐木和金子,1996年
++ 火蜥蜴 Hensley等人,1993
++ 老鼠 欧拉等,1996
++ mudpuppy Slaughter & Miller, 1983年
双相细胞 ++ + + (APB) mudpuppy Slaughter & Miller, 1981,1983
+ + (APB) ++ 白鲈鱼 格兰特和道林,1995,1996
+ + (APB) 火蜥蜴 平野和麦克利什,1991年
+ + (L-AP4) 火蜥蜴 Hensley等人,1993
+ + (AP-4) 老鼠 欧拉等,1996
+ + (APB和cGMP) 火蜥蜴 Nawy & Jahr, 1990
+ + (APB和cGMP) 德拉维拉等人,(1995)
水平细胞 ++ 白鲈鱼 Zhou等,1993
++ mudpuppy Slaughter & Miller, 1983年
++ 火蜥蜴 杨和吴,1991
++ ++ 鲶鱼 O 'Dell & Christensen, 1989;Eliasof & Jahr, 1997
无长突细胞 + +(暗) 老鼠 Boos等人,1993年
++ ++ mudpuppy Slaughter & Miller, 1983年
++ ++ 兔子 梅西和米勒,1988年
++ ++ 老鼠 Hartveit & Veruki, 1997
++(瞬时和持续交流) + +(瞬时交流) 火蜥蜴 迪克森和哥本哈根,1992年
神经节细胞 ++ ++ 火蜥蜴 戴蒙德与哥本哈根,1993;Mittman等,1990;Hensley等人,1993
++ ++ 灵长类动物 科恩和米勒,1994年
++ ++ 老鼠 Aizenman等人,1988
++ ++ mudpuppy Slaughter & Miller, 1983年
++ ++ 科恩等人,1994年
++ ++ 兔子 梅西和米勒,1988年;1990

表3

视网膜神经元和视网膜层中嗜离子谷氨酸受体的表达,免疫细胞化学和原位杂化。


视网膜细胞类型或层 non-NMDA受体亚基 NMDA受体亚基 物种 参考文献
光感受器 GluR6/7(单锥体外节) 金鱼 Peng et al., 1995
GluR1(锥状) Pourcho等人,1997年
OPL GluR2、GluR2/3 GluR6/7 老鼠 Peng et al., 1995
NR2A(点状的) Hartveit等人,1994年
GluR2 GluR2/3(光感受器) 金鱼 Peng et al., 1995
双极细胞 GluR2 (Mb细胞) 金鱼 Peng et al., 1995
GluR2, GluR2/3 老鼠 Peng et al., 1995
NR2D (RBC) 老鼠 Wenzel等人,1997
GluR2和/或GluR4 NR1 (RBC)的 老鼠 休斯,1997
GluR2 (RBC) 老鼠 Hughes等人,1992
水平细胞 GluR6/7 金鱼 Peng et al., 1995
GluR2/3 Pourcho等人,1997年
INL GluR2/3, GluR6/7 老鼠 Peng et al., 1995
NR2A(内部) 老鼠 Hartveit等人,1994年
GluR1, 2,5 > GluR4(外三分之一),GluR1, 2,5(中三分之一),GluR1-5(内三分之一) 老鼠 Hughes等,1992
GluR1-7 老鼠,猫 Hamassaki-Britto等人,1993
KA2(均质),GluR6(内质),GluR7(内质三分之二) NR1(均质),NR2A-B(内三分之一,斑块状),NR2C(内三分之二) 老鼠 Brandstatter等人,1994年
IPL GluR1、GluR2/3 GluR6/7 老鼠 Peng et al., 1995
NR2A 老鼠,猫,兔子,猴子 Hartveit等人,1994年
无长突细胞 GluR6 NR2A-C 老鼠 Brandstatter等人,1994年
GluR2/3 Pourcho等人,1997年
GluR1, GluR2/3 老鼠 Peng et al., 1995
神经节细胞 GluR1 老鼠 Peng et al., 1995
GCL GluR2/3, GluR6/7 老鼠 Peng et al., 1995
GluR1-5 老鼠 Hughes等人,1992
GluR1-7 老鼠,猫 Hamassaki-Britto等人,1993
GluR6-7, KA2 NR1, NR2A-C 老鼠 Brandstatter等人,1994年
Muller细胞 GluR4 老鼠 Peng et al., 1995

表4

代谢性谷氨酸受体在视网膜神经元和视网膜层的表达,免疫细胞化学和原位杂化。


视网膜细胞类型或层 组1 第二组 第三组 物种 参考文献
OPL mglur1 α, mGluR5a (RBC树突) 老鼠 Koulen等人,1997
mGluR6(红细胞树突) 老鼠 野村等人,1994年
INL mGluR8 鼠标 Duvoisin等人,1995
mGluR6 老鼠 Nakajima等,1993
mGluR5 (BC, HC), mGluR1 (AC) mGluR2 (AC) mGluR6 (RBC), mGluR7 (BC), mGluR4,7 (AC) 老鼠 Hartveit等人,1995
IPL mGluR1alpha 老鼠 Peng et al., 1995
mGluR7 (CBC终端;AC树突;一些GC树突) 老鼠 Brandstatter等人,1996年
mglur1 α, mGluR5a (AC树突) 老鼠 Koulen等人,1997
无长突细胞 mGluR1alpha 老鼠 Peng et al., 1995
mGluR1alpha mGluR2/3 Pourcho等人,1997年
神经节细胞 mGluR1alpha 老鼠 Peng et al., 1995
GCL mGluR8 鼠标 Duvoisin等人,1995
mGluR1alpha mGluR2/3 Pourcho等人,1997年
mGluR1 mGluR2 mGluR4 7 老鼠 Hartveit等人,1995

表5

视网膜神经元和视网膜层中的谷氨酸转运蛋白,免疫细胞化学定位。


视网膜细胞类型 EAAC-1 GLAST GLT-1 物种 参考
光感受器 +(圆锥体到花梗) 兔子 Massey等人,1997
OPL ++ 老鼠 Rauen等,1996
++(棒状球粒>锥体蒂) 兔子 Massey等人,1997
水平细胞 ++ 老鼠 舒尔茨和斯特尔,1996;Rauen等,1996
双极细胞 ++(2种CBCs) 兔子 Massey等人,1997
+ +(晕倒) ++ 老鼠 Rauen等,1996
++ 乌龟,蜥蜴 舒尔茨和斯特尔,1996年
++ (DB2,扁平小型双极单元) 猴子 Grunert等人,1994年
IPL + +(扩散) 兔子 Massey等人,1997
++ ++ 老鼠 Rauen等,1996
++ 金鱼,蝾螈,乌龟,鸡,老鼠 舒尔茨和斯特尔,1996年
无长突细胞 ++ ++ 老鼠 Rauen等,1996
++ 舒尔茨和斯特尔,1996年
神经节细胞 ++ 鸡,老鼠,金鱼,乌龟 舒尔茨和斯特尔,1996年
++ 老鼠 Rauen等,1996
Muller细胞 ++ 老鼠 劳恩等人,1996年;Lehre等,1997;德罗希和劳恩,1995年

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最后更新2007年5月7日。

作者维多利亚康诺顿博士出生在宾夕法尼亚州的塞勒斯维尔。她于1989年获得巴克内尔大学生物学学士学位,1994年获得特拉华大学海洋研究博士学位。她目前是华盛顿特区美利坚大学生物系的助理教授。在她的论文工作中,她在Charles Epifano博士的指导下,研究了幼虫鱼的视觉引导进食行为。康诺顿博士在休斯顿大学与格雷格·马奎尔博士和美国国立卫生研究院的拉尔夫·纳尔逊博士进行博士后研究。Connaughton博士目前的研究兴趣包括视觉系统缺陷斑马鱼突变体的电生理检查和斑马鱼视网膜双极细胞的光响应特性。beplay体育公司