田宁对视网膜神经节细胞树突结构和突触连接的研究

宁添

简介

视网膜处理的视觉场景的神经元信息通过一组独立的时空突触通路传导到大脑。形成这些平行突触通路的形态学基础是视网膜的层叠特异性结构，在这种结构中，视网膜神经元的特定亚型只与高度选择性的突触前和突触后细胞形成突触(Famiglietti和Kolb, 1976;Nelson等人，1978;席勒,2010)。

图1:灵长类动物视网膜双极细胞的主要亚型(改编自Wässle, 2004)。在大鼠(Euler和Wässle, 1995)、兔子、猫(Kolb等人，1981;Cohen和Sterling, 1990)、猴子(Boycott和Wässle, 1991)和人类(Kolb等人，1992)。

视网膜神经节细胞(RGCs)是视网膜的输出神经元。在视网膜中，RGCs与内丛层(IPL)的双极细胞和无分泌细胞突触，分别接收兴奋性和抑制性突触输入。RGCs的轴突通过视神经到达大脑的视网膜受体结构，在那里它们将特定方面的视觉信息转移到更高的中心(Schiller, 2010)。由于不同亚型的双极细胞(图1)(Euler和Wässle, 1995)和无分泌细胞(图2)(MacNeil和Masland, 1998)在IPL的特定亚层中有它们的轴突/树突终端，因此，为了与它们形成突触，单个RGCs的树突也被限制在特定的层中是至关重要的。

图2:兔视网膜的部分无分泌细胞示意图，显示每种类型的细胞都有其特有的形态和树突向内丛状层特定层(1-5)的分层。所有其他哺乳动物都有类似的细胞。(改编自MacNeil和Masland, 1998年)。

因此，突触回路处理不同的视觉特征，即所谓的“平行通路”(Coombs和Chalupa, 2008;Famiglietti和Kolb, 1976;Ghosh et al. 2004;Kuffler, 1953;Masland, 2001;Nelson等人，1978;Wässle, 2004)，从视网膜开始。在大多数哺乳动物中，rgc可以根据其独特的树突结构和突触连接分为大约20个形态学亚型(Kolb等人，1981;1992;巴迪亚和内森，2004年; Berson, 2008; Coombs et al., 2006; Dacey and Packer, 2003; Kong et al., 2005; Rockhill et al., 2002; Sun et al., 2002; Volgyi et al., 2009). The wholemount drawings of mouse RGCs (Fig. 3) illustrate the diversity of morphologies present in mammalian RGCs (Volgi et al., 2009. See also RGCs of human, cat and rabbit retinas inbeplay2012下载 ）.

图3:哺乳动物视网膜中存在22种rgc亚型(参见神经节细胞章节，Webvision)。相机lucida图显示小鼠视网膜rgc(改编自Volgi et al.， 2009)。

大多数RGCs在成人视网膜的IPL中具有特定的树突分布，如图4所示小鼠RGCs的分支模式。在大多数哺乳动物中，这些RGC树突和突触连接的层状限制分布是在产前和产后发育期间形成的。问题是这种分层是如何产生的。

图4:22种小鼠RGC亚型的树突分枝深度(来自Volgi et al.， 20009)。实水平线表示IPL的内外边界，虚线分隔IPL的5层。左边的数字表示IPL的深度百分比。rgc的总结图用竖线划分为不同的子类型，但不代表树突状树的直径。

视网膜的神经发生和突触发生

哺乳动物视网膜的神经发生和突触发生是一个有序的过程。图5为小鼠视网膜神经元发育概况图。RGCs首先分化，其次是无分泌细胞、锥体细胞和水平细胞。杆状光感受器随后很快分化。两极细胞是最后分化的神经元。同样，在其他哺乳动物中，大多数视网膜神经元在出生前也会分化(Altshuler et al. 1991;Cepko等，1996;马夸特和格鲁斯，2002年)。

图5:在小鼠视网膜中，神经发生在出生前就开始了，在出生后不久就基本完成了。然而，杆状细胞和双极细胞的神经发生始于出生前，并持续到出生后1-2周(Young, 1985)。B:小鼠视网膜的突触发生始于睁眼前，并在睁眼后持续数周。IPL中的带状突触和常规突触密度在P21处达到峰值(Fisher, 1979b)。突触强度随RGC自发活动频率的增加而增加，在睁眼后2周左右达到峰值(Tian and Copenhagen, 2001)。这些曲线显示了相对细胞数量、突触密度和自发突触输入频率随时间的变化(改编自Xu和Tian, 2004)。

视网膜神经元突触发生的顺序与神经发生的顺序有些不同。IPL中无分泌细胞的突触最先出现。随后是光感受器和光下皮层水平细胞之间的突触形成。连接外视网膜感光细胞和内视网膜RGCs的最后一个突触元件是双极细胞和RGCs之间的突触连接(图5A) (Stone et al. 1984;西村和拉基奇，1987)。在小鼠中，IPL的条带和常规突触密度在睁眼后持续增加，在P21岁时达到峰值(图5B)。在功能上，小鼠睁眼前通过自发突触活动频率测量的RGC突触输入强度较低。睁眼后，在P25周围出现谷氨酸受体介导的自发性兴奋性突触后电流(sEPSCs)和GABA/甘氨酸受体介导的自发性抑制性突触后电流激增(图5B)。猫和雪貂视网膜的RGC光反应振幅在睁眼后也会增加(Tootle 1993;Wang et al.， 2001)。 In rabbit and rat, the amplitudes of retinal light responses measured by electroretinography continuously increases in the first month after birth and reaches the adult level by the ages of P30 to P40 (Gorfinkel et al., 1988; Wachtmeister 1998).

在突触形成过程中，小鼠rgc的树突经历非常活跃的重塑。小鼠体内超过30%的树突丝状分支在P10-13之间每小时被持续的树突生长和消除(修剪)所取代(见图6和电影1)。这种RGC树突的发育重塑被认为在突触发生和RGC的层状限制树突分布的形成中起着重要作用。

图6:小鼠RGCs的树突在出生后发育的突触发生过程中经历非常活跃的重塑。在YFP+小鼠的视网膜上使用延时共聚焦成像检测RGC树突运动。A: Thy1-YFP小鼠A1 YFP+ RGC的代表图像。比例尺，60µm。B: P13-14小鼠RGC丝状足的平均寿命。注意每小时更换超过30%的丝状足。在记录期开始时存在但在记录期结束前消失的丝状伪足和在记录期出现并持续到记录结束的丝状伪足被丢弃，因为这些丝状伪足的寿命无法确定。C:研究资助局树突片段的代表性延时图像，如(a)所示(虚线框表示)，每隔30分钟拍摄一次。箭头,瞬态丝状伪足;箭头，静态丝状足:双箭头，新丝状足; double-headed arrow, filopodia lost over the recording period. Scale bar, 20 µmm. See also Movie (Adapted from Xu et al., 2010).

电影1。一小时内丝状骨生长和形状的变化。

rgc层限树突分布的形成

许多研究表明，RGCs的树突形态和突触连接在出生后发育过程中发生了深刻的改善。在出生后发育早期，许多rgc的树突在猫、大鼠和小鼠视网膜的IPL中弥漫性分枝(图7,A1, A2)。随着后续的成熟，RGC枝晶在IPL中的分层变得更加狭窄(图7,A2, B2和B3) (Bodnarenko和Chalupa, 1993;Bodnarenko等，1995,1999;库姆斯等人，2007;刁等。2004;Kim等人，2010;穆斯林和斯通，1988年;Wang et al. 2001b)至少部分是由于RGC树突的发育限制(Coombs et al.， 2007)。最近的研究表明，不同亚型的rgc通过不同的方式获得其层状限制树突分枝模式。

图7:rgc的枝晶通过选择性修剪可以达到成熟的分层形态。A1和A2:分别从P2和P10猫的中心区域横切面取DiI(1,10-二十八烯-3,3,30,30-四甲基吲哚碳菁高氯酸盐)标记的RGCs的光显微图。在A1中，P2处RGC枝晶分布在整个IPL中，而在A2中，枝晶具有IPL内两层枝晶的明显外观和ON、OFF层的分层模式。A1的比例尺，20 um。(转载自Bodnarenko和Chalupa, 1993年)B1、B2和B3:分别来自P5、P8和P12-P13 JAM-B小鼠的视网膜切片。rgc被标记为抗gfp(绿色)和抗chat(红色)的星爆尖粒。在B1中，JAM-B RGC的树突分布在P5的整个IPL中。在P8 (B2)， JAM-B RGC选择性地失去IPL内部的树突。在P12-13 (B3)， JAM-B RGC的树突在IPL外呈层状受限分布。 Scale bar in B3, 20 um. (Adapted from Kim et al., 2010).

一些rgc似乎通过直接靶向而不进行明显修剪来实现其受限的层状结构。在图8 A1-A3中，双层化的RGC在P5 (A1)早期具有双层树状分布模式，直到成年期(A2和A3)仍保持这种双层分布模式，而没有初始的弥漫性分布模式。类似地，在斑马鱼中，一些RGCs直接将树突细化到IPL的中间，后来成为严格的单层化，在IPL的中间占据单一层(图8 B1, B2和B3) (Mumm et al.， 2006)。

图8:通过直接靶向，rgc的枝晶可以达到成熟的分层模式。A1, A2和A3:分别来自P5, P8和P12-P13 BD小鼠的视网膜切片。rgc被标记为抗gfp(绿色)和抗chat(红色)的星爆尖粒。BD RGC在P5 (A1)出生后发育早期形成明显的双层树突状分布模式，而不是最初的弥漫性分布模式。双层分布模式在出生后发育至成年期(A2和A3)始终存在。刻度条在A3, 20 um。(改编自Kim等人，2010)。B1, B2和B3:在Q01背景(MCFP)转基因斑马鱼视网膜中分离的未成熟RGC (MYFP)的活体延时图像。分别在3、4和6 dpf处拍摄的延时图像显示了RGC整个乔木的正交定向图像堆栈。研资局直接以IPL的内半部为目标，培育树突，这些树突后来变成单层，占据IPL中间的一层。 Scale bar in B3, 10 um. (Adapted from Mumm et al., 2006).

很明显，一些RGCs通过直接靶向和选择性树突状修剪形成其层状限制树突状模式(图9)。在图9 A1-A3中，一种亚型RGCs的树突状树最初弥漫性分枝，有许多侧枝，并在树突状枝条明显修剪的胆碱能星暴型a细胞上下两层发生双层分化(Kim et al.， 2010)。类似地，在图9 B1-B3中，斑马鱼RGC在IPL的内部地层开始树突，然后选择性地修剪内部地层的树突，随着时间的推移，生长IPL外部地层的树突(Mumm et al.， 2006)。

图9:通过定向生长和选择性修剪，RGCs的树突可以达到成熟的分层形态。A1, A2和A3:分别来自P5, P8和P12-P13 W7小鼠的视网膜切片。rgc被标记为抗gfp(绿色)和抗chat(红色)的星爆尖粒。在P5 (A1)时，W7 rgc选择性地将树突分布在IPL外侧。随着发育，枝晶复合体进一步修剪，在IPL外缘P12-13 (A3)处形成两个狭窄限制层。刻度条在A3, 20 um。(改编自Kim等人，2010)。B1, B2和B3:在Q01背景(MCFP)转基因斑马鱼视网膜中分离的未成熟RGC (MYFP)的活体延时图像。分别在4、5和6 dpf时拍摄的延时图像显示了RGC整个乔木的正交定向图像堆栈。该研究gc在IPL内部的树突最初在4dpf (B1)分枝。 With development, the inner arbor of this RGC was pruned and the cell selectively grew dendrites toward the outer IPL and developed a narrowly restricted lamina of dendrites in the outer IPL at 6 dpf. Scale bar in B3, 10 um. (Adapted from Mumm et al., 2006).

rgc层限制树突状模式形成的调控

rgc的层状限制树突状模式形成的调控机制尚不完全清楚。据报道，许多分子线索在某些亚型rgc的层状限制性树突状模式的形成中起着至关重要的作用。据报道，免疫球蛋白超家族粘附分子DSCAMs和sidekicks可指导鸡视网膜中双极细胞和RGC的层状特异性轴突和树突分枝(Yamagata和Sanes, 2008)和小鼠视网膜中RGC的神经突树形化和镶嵌形成(Fuerst等，2008)。有报道称，Sema6A及其受体丛a4 (PlexA4)中的跨膜信号量可控制小鼠视网膜中多巴胺能无侧分泌细胞、含有RGCs的黑视素和钙结合素阳性细胞的树突分层进入IPL的ON和OFF亚胺层(Matsuoka等人，2011a)。图10A显示，Sema5A和Sema5B中的跨膜信号量通常约束黑素蛋白表达RGCs向IPL的树突靶向。在Sema5A-/-和Sema5B-/-小鼠中，rgc在INL、OPL和ONL中表现出异常的树枝状分支(图10B、10C和10G)。

图10:Sema5A和Sema5B限制了rgc对IPL的树突靶向作用。WT;Thy-1:GFP-M (A)和Sema5A-/-;Sema5B - / -;Thy-1:GFP-M (B和C)成人视网膜切片用抗gfp或WT (E)和Sema5A-/-免疫染色;Sema5B-/- (F和G)成人视网膜切片用抗黑视素抗体免疫染色。A: WT中具有代表性的研资局;Thy-1:GFP-M视网膜表现为狭窄的分层树突丛。B: Sema5A-/-中表达gfp的RGC;Sema5B - / -; Thy-1:GFP-M retina shows dendritic arbors that aberrantly extend into the INL. C: Another GFP-expressing RGC in a Sema5A-/-; Sema5B-/-; Thy-1:GFP-M retina shows dendritic arbors that aberrantly extend into the INL, OPL and ONL. E: A representative M1-type ipRGCs in a WT adult retina, which normally exhibits dendritic stratification within the S1 sublamina of the IPL. F: A M1-type ipRGCs in a Sema5A-/-; Sema5B-/- retina shows dendritic arbors that aberrantly extend into the INL. G: Another M1-type ipRGCs in a Sema5A-/-; Sema5B-/- retina shows dendritic arbors that aberrantly extend into the INL as well as other sublaminae of the IPL. Scale bars, 50 um. (Adapted from Matsuoka et al., 2011b).

一些报告还表明，睁眼前由谷氨酸受体(GluR)介导的自发突触活动和睁眼后光诱发的视网膜活动都调节了RGCs的层状限制树突模式的正常发育。在早期发育的脊椎动物视网膜(如老鼠)中，RGC会周期性地发射高度相关的动作电位，并以波状方式在RGC层中传播(Wong 1999)。这些自发的视网膜波主要由胆碱能和谷氨酸能突触传递介导(Bansal et al. 2000;Demas等，2003;Feller和Blankenship 2008;Feller et al. 1996;Xu等人，2010;(参见福特和费勒的章节，Webvision)。AChR介导的视网膜波对RGCs的层状限制性树突的形成似乎没有什么影响。在小鼠中，基因缺失nAChR的β2亚基或乙酰胆碱的唯一合成酶、胆碱乙酰转移酶，会消除由nAChR介导的视网膜波，并导致RGCs的层状限制树突分枝的发展发生不显著或不可检测的变化(Bansal等，2000; Stacy et al., 2005).

另一方面，眼内注射III类代谢性GluRs (mGluR6)激动剂APB，可阻断On和棒极双极细胞的谷氨酸释放，并导致猫、雪貂和大鼠的发育分层和RGC树突分离到On和OFF突触通路的阻滞(Bodnarenko和Chalupa, 1993;Bodnarenko等人，1995;1999;Deplano等人，2004)(图11)。

图11:双极细胞释放的谷氨酸调节RGCs的树突发育。A、B和C:分别取自P2、P10和apb处理的P10猫视网膜切片的DiI标记RGCs的光学显微图。在P2处，RGC枝晶分布在整个IPL (A)中，在P10处，枝晶在IPL (B)中有两层枝晶的明显外观。APB处理阻止了RGC枝晶的层状限制分布(C)的形成。(转载自Bodnarenko和Chalupa, 1993年)。

此外，眼内注射NMDA和AMPA受体拮抗剂AP5和NBQX，在小鼠治疗5天后，使丝足的密度增加了超过100%(见图12，比较A和B)。Xu等人(2010)表明，对glr介导的活性的药物阻断使RGC树突状生长和消除的动力减少了约50%(图12D)。出生后早期视网膜中glr介导的活动中断与成人RGC树突形态和突触功能的深刻和永久性缺陷有关(Xu等，2010。同样，Lau等人(1992)表明，在睁眼前封锁NMDA受体可增加仓鼠RGCs的脊柱密度。

图12:glr介导的活性调节RGCs的树突发育。A和B:对照组和NBQX+AP5眼内治疗后P12视网膜yfp表达RGCs的代表性图像和树突重建。值得注意的是，NBQX+AP5处理明显增加了丝状伪足的数量。C: NBQX+AP5处理的视网膜A1和A2 RGCs的丝状伪足平均密度比未处理的视网膜高80-100%。D: NBQX+AP5处理可降低丝状伪足的生长和消除速度。根据连续两个时间点(记录时间间隔为30分钟)记录的丝状伪足长度的差异来确定丝状伪足的生长和消除。E: NBQX+AP5治疗视网膜RGC丝状伪足的平均寿命显著延长。(改编自Xu等，2010)。

然而，从ON双极细胞释放谷氨酸的基因封锁消除了对ON RGCs的自发和光诱发的突触输入，而对OFF RGCs的自发和光诱发的突触活性没有影响，对ON或OFF RGCs的层状限制树突分枝没有可检测到的影响(Kerschensteiner et al.， 2009)。此外，mGluR6受体的遗传缺失阻断了ON双极细胞光诱发的突触活性，未能损害小鼠rgc的树突分层(Tagawa et al.， 1999)。因此，glr介导的突触活性对rgc层间限制的树突分枝和突触连接的影响存在一定的争议，需要进一步研究。光诱发的突触活性对RGC树突限制和突触连接发展的影响似乎在不同的RGC亚型中有所不同，并对某些突触特征具有选择性。从形态学上讲，黑暗饲养阻断了仓鼠视网膜中一类“异常”RGCs的树突复杂性的年龄依赖性重构(Wingate and Thompson 1994)。在小鼠中，光线剥夺增加了IPL中常规突触的密度(Fisher 1979a)。在小鼠视网膜的RGC中，光剥夺选择性地损害了RGC树突向IPL OFF层的发育分枝(Xu和Tian, 2007)。从功能上讲，光剥夺阻断了自发的突触输入到rgc的激增，以及通过ERG振荡电位测量的视网膜内光响应的年龄依赖性增加(Tian and Copenhagen 2001;Vistamehr和Tian, 2004)、从ON和OFF突触通路分离RGC突触输入(Xu和Tian, 2007)以及RGC抑制感受野大小的成熟(Di Marco et al.， 2009)。

图13:可以量化RGC在IPL中的树状分布。从Thy1-YFP小鼠共聚焦图像中量化IPL中表达yfp的RGCs的树突分布。A:双层RGC的堆叠图像(A1)， 90旋转视图(A2)和定量树突状分布(A3)。分枝在b次小管中的树突用蓝色表示，分枝在a次小管中的树突用绿色表示。多巴胺能无分泌细胞呈红色。在A2中，三条虚线分别表示IPL的内、外边界，以及a、b a亚层的边界。A3中，双箭头线表示树突宽度。单箭头表示树突密度两个峰值的位置。B:堆叠图像(B1)， 90旋转视图(B2)和单层RGC的定量树状分布(B3)。

然而，光剥夺似乎优先影响OFF RGCs树突的成熟，而不是ON RGCs。Xu和Tian (Xu and Tian, 2007)定量分析了小鼠视网膜中随机组RGC树突的发育细化情况，确定了不同出生后年龄IPL中RGC树突的分枝深度和宽度(图13)。

他们发现，大部分RGCs在睁眼前(P12)在IPL中心附近有一层狭窄分层的树突丛，在那里它们可以与ON和OFF双极细胞发生突触。睁眼后，很大一部分rgc的树突从IPL的中心向IPL的内外边界重新分布(图14A)。RGC树突的这种层层特异性重分布与接受ON和OFF双极细胞突触输入的RGC数量的年龄依赖性减少有关(图14C)。在黑暗饲养的小鼠中，从IPL中心到IPL a亚段的RGC树突重分布被阻断，这导致在IPL中心分枝的RGC数量显著增加，而只分枝于IPL a亚段的RGC数量减少(图14A)。生理学上，从出生到P27-30岁，在恒定黑暗环境中饲养的小鼠，对光刺激的起始和抵消的rgc数量比在循环光环境中饲养的年龄匹配的对照组高4倍，但与P10-12小鼠的ON-OFF响应rgc的百分比相当(Tian & Copenhagen, 2003)(图14C)。同样，长期眼内注射APB治疗猫眼，可显著减少a次晶面分支的α rgc数量，增加多层α细胞数量(Deplano et al.， 2004)。

图14:光剥夺改变了小鼠rgc的树突分枝和突触输入。A:暗养小鼠P12、P33和P33的所有单层RGCs的树突峰位置。值得注意的是，在深色饲养的小鼠中，峰值位于IPL 30%附近的RGC数量显著减少(P33D)。B:使用多电极阵列系统记录的ON电池(上)、ON-OFF电池(中)和OFF电池(下)RGC光响应的代表性频率直方图。C:对光开关的rgc百分比随着年龄的增长而减少。注意，从出生开始的光剥夺(蓝色)可以防止ON-OFF反应细胞的年龄依赖性下降。(转载自Xu和Tian, 2007;田和哥本哈根，2003)。

RGC树突发育调控的可能机制

在发育细化过程中，rgc的树枝状乔木经过动态细化、维持或消除，以获得其层状限制分枝模式。尽管神经元活动影响许多亚型的这种重构，但其潜在的分子机制尚未被确定。一些研究表明，钙在神经元活动与树突生长和模式之间的联系中起着重要作用(Wong和Ghosh, 2002)。因此，据报道，突触刺激通过电压依赖性钙通道诱导钙流入，足以激活调节树突生长的转录程序(Redmond et al.， 2002)。

BDNF/TrkB也被证明在RGC树突的活动依赖性发育中发挥重要作用(Landi等人，2007)。BDNF的激活促进了IPL不同亚层中ON-和off -中心RGCs树突的解剖分离(Liu et al.， 2007;Landi等人，2007)，而TrkB的缺失强烈抑制视觉经验依赖性的RGC树突细化(Liu等人，2007)。此外，视网膜中BDNF的表达在视觉刺激下上调(Pollock et al.， 2001;Seki等，2003;Mandolesi et al.， 2005;Landi等人，2007)。这表明光剥夺通过减少BDNF的表达来延缓RGC的树突成熟。相反，在深色饲养的小鼠中，BDNF过表达会阻碍层流细化(Liu et al.， 2007)。

最近的研究表明，通常与免疫系统相关的基因，如主要组织相容性复合体(MHC)中的基因，由中枢神经系统的不同区域的神经元表达，包括视网膜，并在突触形成和活动依赖的突触可塑性中发挥重要作用(Baudouin et al.， 2008;Corriveau et al.， 1998;Huh等人，2000年;石井等，2003;Syken和Shatz, 2003;Syken等人，2006;Xu et al.， 2010)。许多MHC I类基因的基因缺失或突变导致RGC轴突投射到膝关节外侧核(dLGN)的眼特异性分离失败(Huh et al.， 2000;Xu et al.， 2010)。此外，长期增强、长期抑郁、学习、记忆和海马体中的神经发生都受到了损害(Huh et al.， 2000; Ziv et al., 2006).

Xu等人(2010)报道了MHCI受体的关键成分CD3ζ在小鼠视网膜中由RGCs特异表达。与glr介导活性的药理学封锁相似，CD3ζ的基因突变极大地降低了RGC树突生长和修剪的动力学，并损害了IPL中RGC树突的层间特异性分离。此外，CD3ζ-/-小鼠显示出RGCs中glr介导的突触传递的选择性减少，这表明CD3ζ介导的信号通路参与了RGCs的活性依赖性突触成熟。然而，一些重要的问题，如神经元上MHC/CD3ζ的激活影响RGC树突成熟的确切分子机制是什么，以及在树突成熟中MHC/CD3ζ介导的信号传导如何与神经递质介导的突触活性相互作用，需要进一步解决。

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