Kevin J. Ford和Marla Feller
简介
哺乳动物的视网膜长期以来一直是研究中枢神经系统中神经回路发育的模型系统，因为成年动物的视网膜网络被很好地组织成特定的细胞类型层，许多视网膜细胞类型的解剖、生理和功能都有很好的特征。视网膜研究的一个主要焦点是了解功能回路在发育过程中如何产生。
视网膜的发育需要几个步骤。第一步是创建组成视网膜的7种细胞类型的正确比例。这一过程主要是通过每种细胞类型的正确数量的产生发生的。只有神经节细胞的最终数量受到细胞死亡的调控，在某些物种中，细胞死亡会使神经节细胞的数量减少多达50%。第二步是让细胞迁移到正确的位置。第三步是神经元与其他视网膜神经元形成突触连接。最后，对于这些突触耦合的细胞群中的一些，突触的细化对于生成构成成人视网膜的电路是必要的。
图1。高尔基染色小鼠胚胎视网膜显示分化细胞迁移到视网膜的正确层。摘自卡哈尔，翻译1933．
自Cajal使用高尔基染色技术(图1)以来，视网膜中的神经元迁移过程一直是发育生物学家关注的焦点。在神经管表面衬里的神经上皮中的祖细胞后来成为视神经泡、视神经杯和早期视网膜的室区。有丝分裂后的细胞离开心室区，迁移到视网膜的三层细胞中的一层，仍然从视网膜的一边径向地附着到另一边。神经细胞位于视网膜的不同层次，当位置正确时，它们会失去固定的径向连接。然后分化细胞发生极性，树突和轴突适当地生长出来。神经节细胞首先以可识别的神经元形式出现，轴突通过视神经和中枢大脑结构(图1a和b)。然后在正确的层形成无轴细胞(图1c)、穆勒细胞、双极细胞(图1d)和水平细胞，最后光感受器留在最上层(图1e和f)。
在构成视觉处理的神经回路出现之前，视网膜组装和拆卸了一系列中间回路。这些细胞之间的短暂连接产生被称为视网膜波的自发传播活动(Meister et al.， 1991;Penn等人，1994;Feller等人，1996年)。随着视网膜的发育，构成视网膜波的电路也在发育。最早的自发性视网膜波是通过细胞间的电耦合传播的。然后，在小鼠出生前后，波是由一个短暂的网络产生的，该网络由大腺细胞之间的胆碱能连接组成。最后，在视觉处理开始之前，它们受到早期谷氨酸信号的驱动。
在本章中，我们将讨论这些内丛状层(IPL)的瞬态回路如何组装，以产生特定的神经活动模式，以及它们如何从一个回路过渡到下一个回路。最后，我们将讨论自发活动在塑造视网膜和大脑内的视觉系统发展中的作用。beplay体育公司
神经递质与早期视网膜发育
在发育早期，神经递质可以在传统突触缺失的情况下发挥作用(Redburn and Rowe-Rendleman, 1996)。在小鼠出生后几天，经超微结构鉴定，IPL内的常规突触首先形成(Fisher, 1979)。然而，在此之前就有神经递质的证据。下面我们将讨论早期神经递质及其受体在调节视觉的电路形成之前的作用。
乙酰胆碱
乙酰胆碱(ACh)信号传导在视网膜发育中起着关键作用。在突触形成之前，乙酰胆碱的旁分泌作用对调节早期发育事件至关重要，如细胞周期的调节(Pearson等，2002)和神经突的生长(Lohmann等，2002)。此外，胆碱能突触是最早成熟的，因此构成视网膜中最早的功能回路。
视网膜中的ACh仅由一种细胞类型产生，即星爆无分泌细胞(SAC)，这种无分泌细胞因其放射状对称突起而得名(Hayden et al.， 1980)。在成熟的视网膜中，释放的ACh同时作用于毒蕈碱受体和烟碱受体，以调节许多不同类型的神经节细胞的反应特性(Masland and Ames, 1976;1984年，Masland等人;Schmidt等人，1987;Baldridge, 1996;Strang et al.， 2005)，但不影响SACs本身(Zheng et al.， 2004)。然而，在发育过程中，胆碱能信号确实发生在SACs之间(Zheng et al.， 2004)。在小鼠出生后的第一周，从sac释放的ACh激活相邻sac上的烟碱乙酰胆碱受体(nAChRs)，从而产生胆碱能网络。这个胆碱能网络的一个关键发育功能是视网膜波的产生。这一网络在小鼠出生时就出现，并介导波的起始和传播。
乙酰胆碱除了通过烟碱乙酰胆碱受体作用于神经节细胞和大汗腺细胞外，还作用于许多神经母细胞层细胞的毒菌碱乙酰胆碱受体(mAChRs) (Wong, 1995;Syed等人，2004a)(图。2).图2为乙酰胆碱对兔视网膜祖细胞的影响。一只一天大的兔子的视网膜上就充满了Fura-2。图片显示了200μM尼古丁(Nic，左)和100μM carbachol (CCh，右)在浴液中使用后的反应，前者激活烟碱乙酰胆碱受体，后者激活毒蕈碱乙酰胆碱受体。红色表示细胞内钙含量增加的细胞，而蓝色表示细胞内钙含量没有增加的细胞(改编自Wong, 1995)。
图2。乙酰胆碱作用于前体细胞中的毒蕈碱受体和神经节细胞和大汗腺细胞中的烟碱受体。改编自黄西，1995年。
machr是g蛋白偶联受体，与通过配体或电压激活通道涌入的钙相反，它通过从内部储存的钙释放导致细胞内钙的增加。有趣的是，视网膜波驱动过程中释放的ACh与心室区未分化细胞中依赖machr的钙瞬态相关(图2)(Syed et al.， 2004a)。因此，视网膜波释放的ACh可能诱导了对神经发生早期阶段和细胞迁移重要的信号(Martins和Pearson, 2008)。
伽马氨基丁酸
GABA在发育过程中比在成年时期在更多的细胞中表达，因此表明它在电路形成中起着短暂的作用(回顾，见Sandell, 1998)。在兔出生后的头几天，GABA在神经节细胞层显示高瞬时表达。此外，P0雪貂的IPL显示了参与GABA合成的酶的标记(Karne et al.， 1997)。
图3。GABA在发育过程中从退极化转变为超极化。来自Ben-Ari等人2007。
在发育过程中，GABA最初的作用是使神经元去极化。当被激活时，向离子的GABA受体，GABA- a和GABA- c，氯通量(图3A)。由于氯钾共转运体KCC2的低表达导致发育中的视网膜神经元内氯离子浓度高，受体的激活导致带负电荷的氯离子通过开放通道流出，从而导致细胞去极化(图3A, B左)。在小鼠出生后的前两周，KCC2的表达逐渐增加(Zhang et al.， 2006)。因此，当氯离子的反转电位降到触发动作电位的阈值以下时，就有一个从激发到抑制的“开关”(图3a, B右)。
在海龟的视网膜中，GABA开关的时间与自发活动传播的减少相关(Sernagor等人，2003)，这表明GABA去极化在这种传播中起作用。在哺乳动物视网膜中，GABA在其兴奋期相关的自发活动中起次要作用(Feller et al.， 1996;Syed等人，2004b;王等人，2007)。然而，GABA切换后，GABA的抑制作用在自发活动的形成中发挥了突出的作用。阻断GABA-A受体会大大增加视网膜自发波的频率(Syed等人，2004b;Blankenship等人，2009年)。
图4。视网膜神经节细胞中的GABA开关是由于一个扩散因子。来自Barkis等人，2010年。
GABA作用从退极化转变为超极化的基础是什么?几个环境因素，包括神经活动(Leitch et al.， 2005)，都与视网膜中这种切换的时间有关。最近的一项研究使用了从敲除小鼠急性分离的视网膜，并对视网膜移植体进行药理学操作，结果表明，通过阻断特定的神经递质受体或整体活性，视网膜神经节细胞中GABA开关的时间不受影响(Barkis等人，2010)(图4)。纯化的视网膜神经节细胞在培养中至少两周内仍被muscimol去极化(图4，右)，这表明GABA开关不是细胞自主的。纯化后的神经节细胞与其他视网膜神经元共培养后，也能被肌酚去极化(图4，中)。然而，将纯化的神经节细胞与上丘分离的细胞一起培养(图4，右)，或用上丘培养条件下的培养基处理纯化的神经节细胞(图4C，红色)，在培养两周后，会导致肌酚的抑制转变，这表明一种不依赖于局部回路活动的扩散信号调节了gaba能传递的成熟。
谷氨酸
谷氨酸信号是IPL中最后发展的信号。谷氨酸主要由双极细胞和一小部分无分泌细胞释放(Haverkamp和Wassle, 2004;Johnson等人，2004年)。在小鼠中，大约在出生后一周左右，双极细胞的轴突首先表达VGLUT1，这种酶负责将谷氨酸包装成囊泡(Johnson et al.， 2003)。虽然双极细胞轴突和无轴突和神经节细胞的树突之间的带状突触直到出生后11天才形成(Fisher, 1979)，但在此之前可以测量谷氨酸电流(Johnson et al.， 2003;Blankenship等人，2009年)。
最先进的转基因和成像技术已经确定了神经节细胞上谷氨酸突触的分布，以及特定亚型的双极性和神经节细胞之间的分布(Morgan et al.， 2008;Kerschensteiner et al.， 2009)。在双极细胞带状突触的功能成熟和神经节细胞树突乔木的结构成熟之前，可以看到谷氨酸突触的成体样模式。然而，在某些亚型的双极和神经节细胞之间，似乎存在一种活动依赖的突触重塑(Kerschensteiner et al.， 2009)。
内丛状层自发活跃的突触回路
视网膜波
在光感受器成熟和睁眼之前，视网膜神经节细胞以每分钟一次的顺序周期性地发出动作电位爆发。这种自发的节律性活动首次在胎鼠幼仔中被测量，并被发现在邻近的神经节细胞之间高度相关(Galli和Maffei, 1988)。
使用多电极阵列进行细胞外记录(Meister et al.， 1991)(电影1)和与动作电位爆发相关的钙瞬态成像(电影2)(Wong et al.， 1995;Feller等人，1996)揭示了这些自发爆发以波状方式从一个细胞传播到下一个细胞。这些视网膜波是一种极其强烈的现象，在很多脊椎动物物种中都能观察到，包括小鸡、乌龟、老鼠、兔子、大鼠、雪貂和猫(Wong, 1999)。
电影1。胆碱能波的多电极阵列记录。
512电极阵列记录从鼠标在37°。每一个点代表在该地点的电极上记录的多单位活动。网点的大小与信号的振幅成正比，颜色与信号的频率成正比。电影的速度是正常速度的5倍。来自Stafford等人，2009年。Quicktime电影下载在这里．
电影2。胆碱能波的钙显像。
P3老鼠视网膜上装载了俄勒冈绿- bapta - 1am。回放10倍，大小800×600μm。Quicktime电影下载在这里．
如图5所示，视网膜波在整个发育过程中会持续一段较长的时间。然而，随着视网膜的成熟，这些视网膜波背后的电路发生了变化。因此，产生波的电路经过三个不同的阶段，反映了连接的性质和参与的细胞(图5)。
胚胎波
哺乳动物中最早的波被认为是通过缝隙连接传播的。兔胚胎23天前的视网膜波在离子性GABA、甘氨酸、ACh和谷氨酸受体拮抗剂存在的情况下持续存在，但被18β-GA(缝隙连接耦合阻滞剂)完全阻断(Syed et al.， 2004b)。同样，小鼠在出生前表现出的波对化学传递拮抗剂不敏感(Bansal等，2000)。在这一发展的早期阶段，波是如何开始和传播的还不清楚。在雪貂和小鼠出生后的第一周，发现相同亚型的神经节细胞和大汗腺细胞之间存在神经生物素耦合(Penn et al.， 1994;Singer等人，2001年)。然而，神经节细胞的耦合最初是微弱的，并随着年龄的增长而增强，而波产生的相关性随着年龄的增长而减弱(Wong et al.， 1993)。此外，示踪剂偶联主要存在于相同亚型的视网膜神经节细胞之间，而许多其他神经节细胞不存在缝隙偶联。因此，波在早期网络中的传播问题仍有待研究。
神经递质在早期波中起调节作用。在鸡视网膜(E8-E11)中研究的最早年龄，波的频率在ACh拮抗剂存在时降低，在ACh激动剂存在时增加，但波不被阻断。这些波不受GABA-A和谷氨酸受体拮抗剂的影响(Catsicas et al.， 1998)。同样，小鼠胚胎波在乙酰胆碱受体拮抗剂中减少(Bansal et al.， 2000)。此外，在兔子中，早期波通过激活GABA-B受体而被阻断，并通过抑制这些受体而频率增加(Syed等人，2004b)。
胆碱能波
实验结果表明，化学突触传递是胆碱能波传播的前提。首先，同时从神经节细胞全细胞电压钳记录显示[Ca2 +］我由复合突触输入驱动(Feller et al.， 1996)。第二，从神经节细胞测得的复合突触后电流被灌浴Cd阻断2 +一种钙通道阻滞剂，与发射机释放相关(Feller et al.， 1996)。第三，周期Ca2 +各种nAChRs拮抗剂都可以阻断与波相关的突触后电流、动作电位和复合电流(Feller等，1996;Penn et al.， 1998)。最后，nAChR受体beta2亚基的基因缺失(Bansal et al.， 2000)或负责合成ACh的酶的缺失(Stacy et al.， 2005)会导致出生后第一周正常波的中断。
钙指示剂的荧光成像可以很好地表征胆碱能视网膜波的时空特性，钙指示剂是细胞去极化的可靠标记物(图6对这些波进行了图示(Feller等人，1997年)。波起源于小簇的协同神经元，然后在视网膜的空间受限区域传播。起始位点和波的边界在给定的视网膜上随机分布，这表明整个波的模式不是由固定的结构(如起搏器细胞或重复激活相同的神经元簇)决定的。相反，波的传播边界部分是由持续40-50秒的波引起的难熔区域决定的。这些观察结果导致了这样一种假设:视网膜的每个区域都有同等的可能发起或传播一种波，因此，波的全局空间模式是由视网膜活动的局部历史决定的(Feller等人，1997年)。
最近对兔的研究(Zheng et al.， 2004;Zheng et al.， 2006)和小鼠(Ford et al. 2012)的视网膜显示了星突无腺分泌细胞(SACs)的细胞特性，这种细胞类型可以产生胆碱能波(图7)。通过使用GFP在SACs中表达的小鼠系(mGluR2-GFP，图7A)，有助于识别小鼠视网膜中的SACs。利用钙成像，在突触兴奋缺失的情况下观察到单个囊泡的自发去极化(图7A)，这表明囊泡本身可能是波的起始源。SACs之间的配对记录显示了反向胆碱能传输(图7C)，表明波是通过相邻SACs之间缓慢的、兴奋性的连接传播的。最后，波边界被认为是由sac中缓慢的后超极化产生的，该超极化在波中退极化后的几十秒内恢复(图7B)。
胆碱能波可能在终止早期间隙连接介导波中起作用。缺乏nAChR受体亚基的敲除动物在某些记录条件下仍表现出波样活动，例如升高的温度[alpha3(-/-):(Bansal等人，2000)，beta2(-/-) (Sun等人，2008;斯塔福德等人，2009)]。这种活动可能是由间隙连接介导的(Sun等人，2008)。此外，一项利用基因模型排除了大部分视网膜中ChAT的研究发现，在多余区域有正常的胆碱能波，但该区域的代偿波缺乏ChAT (Stacy et al.， 2005)。这些研究表明，视网膜回路的连续成熟依赖于检查点，从一个阶段(间隙连接介导波)过渡到下一个阶段(胆碱能传输介导波)。这种神经元发育的检查点模型(Ben-Ari和Spitzer, 2010)进一步得到了胆碱能网络的分解，从而为谷氨酸信号传导让路的支持(Blankenship和Feller, 2010)。
Glutamatergic波
驱动视网膜波的突触回路在出生后发生了变化。尽管发育早期的视网膜波需要胆碱能神经传递，但对老年雪貂、兔子和小鼠的研究表明，视网膜波对胆碱能拮抗剂不敏感，可以被谷氨酸受体拮抗剂阻断(Bansal等，2000;Wong等人，2000;周和赵，2000)。这种必要的传递器的转换发生在双极细胞与神经节细胞形成最初的突触连接的年龄，以及无腺细胞和神经节细胞之间的传统突触变得形态成熟和大量的年龄。这个时间点表明，也许只有在突触刚形成时，波才会受到神经递质的调节。
谷氨酸波具有明显的时空特征。与胆碱能波不同的是，谷氨酸能波在OFF细胞中比在ON细胞中发生的频率更高(Wong和Oakley, 1996)(图8)。谷氨酸能波发生在快速的簇中，间隔约一分钟的沉默期(Blankenship等人，2009)。在集群中，有一种独特的放电模式，即ON和OFF细胞交替发射动作电位爆发(Kerschensteiner和Wong, 2008)(图8)。这些空间和时间特征显著地由抑制回路塑造。阻断致离子性伽马氨基丁酸受体会增加波的频率(Fischer等人，1998年)。阻断甘氨酸受体起到同样的作用，但也消除了ON和OFF细胞之间的异步放电。
图8。谷氨酸波发生在异步的ON/OFF爆发簇中。多电极阵列记录12日龄小鼠谷氨酸盐波。在爆发簇中，ON神经节细胞先于OFF神经节细胞。改编自Kerchensteiner和Wong, 2008年。
与从缝隙连接到胆碱能波的转变类似，谷氨酸能波的发生可能在胆碱能回路的解体中发挥积极作用(Blankenship and Feller, 2010)。缺乏囊性谷氨酸转运体VGLUT1的小鼠缺乏双极细胞释放谷氨酸。然而，在同窝动物出现谷氨酸波的时候，这些老鼠仍然有视网膜波。有趣的是，VGLUT1敲除小鼠中的这些波不受谷氨酸受体拮抗剂的影响，但被nAChR拮抗剂阻断(Blankenship等人，2009)。因此，来自双极细胞的谷氨酸信号似乎是分解胆碱能网络的必要条件。
图9。波级之间的过渡是受稳态调节的。不同的回路介导不同年龄的波。(福特和费勒，2011)
有一些证据表明，介导波的不同电路之间的跃迁是相互联系的。在出生之前，波被认为是通过神经节细胞之间的缝隙连接传播的(图9A，左)。从出生后第1-10波通过囊膜释放乙酰胆碱传播到其他囊膜上(图9A，中间，黑盒子)。乙酰胆碱也能使神经节细胞去极化。在这一发育时期，神经节细胞之间的间隙连接信号减少(图9A，中间，红框)。P10-P15双极细胞释放谷氨酸来传播波，其机制被认为涉及谷氨酸溢出来刺激相邻的双极细胞(图9A右侧，黑盒子)。SACs之间的胆碱能信号减弱(图9A右图红框)。
胆碱能或谷氨酸能波的遗传破坏导致先前的波产生电路的扩展作用(图9B)。在野生型小鼠中，间隙连接介导波(灰色)之后是胆碱能波(蓝色)，从P0开始，然后是谷氨酸能波(绿色)在P10。在缺乏烟碱乙酰胆碱受体Beta2亚基的小鼠中，缝隙连接介导的波持续到~P8。在缺乏囊泡谷氨酸转运体VGLUT1的小鼠中，胆碱能波持续到产后第二周。
缝隙连接与波
如上所述，缝隙连接被认为在胚胎波的产生中发挥作用。然而，在哺乳动物的后期，缝隙连接在视网膜波的传播中也起着次要的作用。缝隙连接拮抗剂减少或部分阻断小鼠出生后的视网膜波(Singer等，2001)，以及兔出生后视网膜波严重依赖化学传输的后期(Syed等，2004b)。然而，这些拮抗剂也有一些非特异性的作用，所以这些结果是不确定的。另一种方法是研究特定连接蛋白基因缺失的小鼠(图10)。连接蛋白36和45是IPL中形成连接蛋白的两大间隙连接蛋白，敲除后两者的波传播正常(图10a)，但后期波与波之间的激发增加(图10B)。应用双极细胞突触拮抗剂DNQX和AP5可以消除谷氨酸波和波之间的激发，这表明双极输入对野生型视网膜中波的产生很重要(Blankenship等人，2011)。
相反，在小鸡的视网膜，间隙连接被发现涉及波的产生在所有年龄。辛醇是E8鸡视网膜中波的重要抑制剂，它限制神经节细胞与其他类型细胞之间的示踪剂耦合，但不限制神经节细胞本身之间的示踪剂耦合，这表明介导这些波的回路涉及神经节细胞以外的细胞(Catsicas等，1998)。
四、活动在视觉回路形成中的作用
在发育中的视网膜中，当功能回路在视网膜内形成和视网膜的投射在大脑中的目标区域进行细化时，就会发生自发的活动。视网膜波在塑造调节视觉的电路中扮演什么角色?
视网膜内的开/关电路
在成人视网膜中已经被很好地描述的两个子回路是ON和OFF通路。双极细胞的类型，传输响应的开始光(ON反应)不同于那些传输响应的停止光(OFF反应)。这些ON和OFF电路有神经节细胞树突、无突起细胞过程和双极细胞输入，它们在物理上彼此分离，进入IPL的ON和OFF层。这些ON或OFF电路的形成涉及神经节细胞类型的树突成熟。
大多数视网膜神经节细胞的树突在IPL内扩散生长，然后将树突限制在不同的板层上(Bodnarenko等人，1999;Bansal等人，2000;Sernagor等人，2001;徐、田，2004;库姆斯等人，2007;Kim等人，2010年)(图11)。一些研究表明，这种神经节细胞树突分离为ON和OFF层涉及双极细胞活性。首先，通过在谷氨酸视网膜波期间应用APB对ON双极细胞进行超极化，可以防止这种分离(图12)(Bodnarenko and Chalupa, 1993;Bodnarenko等人，1995)。 Second, mice that lack the MHCI receptor CD3zeta and thus display altered glutamatergic retinal waves have ganglion cells with reduced dendritic motility and more diffuse dendrites within the IPL (Xu et al., 2010)(Fig. 11). However, not all manipulations of spontaneous retinal activity during development alter dendritic stratification. Preventing synaptic release of glutamate from ON bipolar cells by expressing tetanus toxin does not prevent the stratification of ganglion cell dendrites, but it does reduce synapse formation onto the ON bipolar cells (Kerschensteiner et al., 2009).
在神经节细胞分层过程中是否有胆碱能波的作用?几项研究表明确实存在。首先，在胆碱能波期间阻断nachr会降低节肢在神经节细胞树突上的运动(Wong and Wong, 2001)，这表明胆碱能波可以驱动树突的结构改变。其次，对海龟的研究表明，用nAChR拮抗剂阻断胆碱能波可以减少接受野的大小(Sernagor和Grzywacz, 1996)。最后，缺乏nAChR beta2亚基的小鼠表现出神经节细胞树突精细分层的延迟，而不是缺乏(Bansal等，2000)。这些发现表明，胆碱能波确实影响神经节细胞树突的生长，但它们不是决定其最终组织的主要因素。
图12。发育中的猫视网膜中神经节细胞树突状分层的活性依赖维持(Bodnarenko和Chalupa, 1993)。
视网膜投影的细化
视网膜轴突在视觉开始前经过一段时间的修饰。在小鼠出生时，来自两只眼睛的轴突位于丘脑背侧膝状核的重叠区域。出生后大约两周，每只眼睛的神经节细胞的轴突终末分离成互不重叠的区域。同样，在上丘内，出生时的视网膜轴突延伸到上丘的整个区域。然而，在大约一周的过程中，这些轴突缩回到适当的视黄变区域，并广泛地在一个小的靶区内生长。这些眼特异性分离和视网膜位图细化过程发生在视网膜波期间。因此，出现了一种假说，即波可能在其活动模式中提供线索来指导这些发育过程。
大脑视网膜投影的细化被认为是由胆碱能波的精确起始、传播和终止特性驱动的(有关综述，见Huberman等人，2008)。波的周期性起始会诱导去极化和钙瞬态，这些瞬态可被调谐以驱动轴突引导(Pfeiffenberger等人，2006;Nicol等，2007)和塑性机制(Butts等，2007;Shah和Crair, 2008年)。传播速度决定了相邻细胞相关的时间尺度，因此可能对视网膜定位图的细化至关重要(Chandrasekaran等人，2007)。波传播的空间范围已被证明对建立丘脑内视网膜输入的眼睛特异性分离非常重要(Xu et al.， 2011)。
视网膜波决定上丘视网膜投影终止区域的最终大小(SC，图13A)。利用视网膜内的DiI标记对视网膜神经节细胞进行焦标记，在上丘中形成小的靶区(WT，图13A，左)。在缺乏正常胆碱能波的敲除小鼠中(β2-nAChR KO，图13A中)，终止区不那么紧密。修复视网膜细胞亚群中的β2- nachr基因(图13 β2 tg)产生小波，足以修复正常的视网膜位图细化。
视网膜波也在视网膜神经节细胞投射到丘脑外侧膝状核的眼特异性分离中发挥作用(图13b)。在野生型小鼠中，ipsi和对侧投影之间几乎没有重叠。胆碱能波缺失小鼠(β2 KO)和胆碱能波小小鼠(β2 tg)的两只眼睛的投影有明显的重叠。
视网膜波也在视网膜神经节细胞投射到丘脑外侧膝状核的眼特异性分离中发挥作用(图13b)。在野生型小鼠中，ipsi和对侧投影之间几乎没有重叠。胆碱能波缺失小鼠(β2 KO)和胆碱能波小小鼠(β2 tg)的两只眼睛的投影有明显的重叠。
诉的结论
内网状层的神经回路组织严密，是研究神经回路形成的理想系统。理解这种有组织的结构和复杂的连接是如何在开发过程中产生的是一个重要的努力。很明显，在形成调节视觉的电路的过程中，视网膜创造了一系列产生自发活动的中间电路。随着视网膜的成熟，这些短暂的回路被拆除。在它们短暂的存在期间，这些短暂的网络在塑造视网膜内部和从视网膜到大脑的回路方面发挥着重要作用。
大量的新工具将引导我们更好地理解这些神经回路是如何发展的。最近的几项研究已经确定了具有GFP或Cre重组酶表达的小鼠系，这些表达仅限于特定类别，甚至视网膜神经元的亚群。识别和改变神经回路特定成分活动的能力将使未来的实验者能够观察这些回路是如何形成的，并询问自发活动在它们的形成中扮演什么角色。
参考文献
Baldridge WH(1996)胆碱能配体对哺乳动物视网膜神经节细胞层神经元影响的光学记录。神经科学杂志:神经科学学会官方杂志16:5060-5072。［PubMed］
Bansal A, Singer JH, Hwang BJ, Xu W, Beaudet A, Feller MB(2000)缺乏特定尼古丁乙酰胆碱受体亚单位的小鼠表现出显著改变的自发活动模式，并揭示了视网膜波在形成内视网膜的ON和OFF电路中的有限作用。J > 20:7672。［PubMed］
Barkis WB, Ford KJ, Feller MB(2010)非细胞自主因子诱导视网膜GABA信号从兴奋性向抑制性转变，而不依赖于活动。美国国家科学研究院A 107:22302-22307。［PubMed］
Ben-Ari Y, Spitzer NC(2010)表型检查点调节神经元发育。神经科学趋势33:485-492。［PubMed］
Blankenship AG, Feller MB(2010)神经回路发育过程中自发模式活动的机制。神经科学11:18-29。［PubMed］
Blankenship AG, Ford KJ, Johnson J, Seal RP, Edwards RH, Copenhagen DR, Feller MB(2009)突触和失适应外因子控制谷氨酸肽视网膜波。神经元62:230 - 241。［PubMed］
Blankenship AG, Hamby AM, Firl A, Vyas S, Maxeiner S, Willecke K, Feller MB(2011)神经元连接蛋白36和45在发育中的视网膜形成自发放电模式中的作用。J > 31:9998 - 10008。［PubMed］
Bodnarenko SR, Chalupa LM(1993)发育中的视网膜中，ON和OFF神经节细胞树突的分层取决于谷氨酸介导的传入活动。自然364:144 - 146。［PubMed］
Bodnarenko SR, jeyarasingam G, Chalupa LM(1995)谷氨酸介导的传入活动对视网膜神经节细胞树突分层的发展和调控。J > 15:7037 - 7045。［PubMed］
Bodnarenko SR, Yeung G, Thomas L, McCarthy M(1999)雪貂视网膜神经节细胞树突状分层的发展。Neuroreport 10:2955 - 2959。［PubMed］
Butts DA, Kanold PO, Shatz CJ(2007)视网膜拟合突触的基于突发的“Hebbian”学习规则将视网膜波与活动依赖的细化联系起来。公共科学图书馆杂志5:e61。［PubMed］
刘志强，刘志强，刘志强，等(1998)鸡视网膜中Ca2+的自发瞬态及其传递。咕咕叫8:283杂志- 286。［PubMed］
Chandrasekaran AR, Shah RD, Crair MC(2007)小鼠视网膜结突触的发育内稳态。J > 27:1746 - 1755。［PubMed］
Coombs JL, Van Der List D, Chalupa LM(2007)小鼠视网膜神经节细胞在出生后发育过程中的形态特性。比较神经病学杂志503:803-814。［PubMed］
Feller MB, Wellis DP, Stellwagen D, Werblin FS, Shatz CJ(1996)自发视网膜波传播中胆碱能突触传输的要求。科学272:1182。［PubMed］
王志强，王志勇，王志勇，王志勇(1997)视网膜波的动态过程形状时空特性。神经元19:293。［PubMed］
Fischer KF, Lukasiewicz PD, Wong RO (1998) GABA对视网膜神经节细胞破裂活性的年龄依赖性和细胞类别特异性调节。J > 18:3767 - 3778。［PubMed］
Fisher LJ(1979)新生小鼠视网膜内丛层突触阵列的发育。J比较神经187:359-372。［PubMed］
Ford KJ, Feller MB(2011)视网膜胆碱能网络的组装和拆卸。Vis >: 1 - 11。［PubMed］
刘志强，刘志强，刘志强(2012)视网膜胆碱能波时空特征的细胞机制研究。J > 32:850 - 863。［PubMed］
Galli L, Maffei L(1988)大鼠视网膜神经节细胞在产前生活中的自发冲动活动。科学242:90 - 91。［PubMed］
Haverkamp S, Wassle H(2004)囊性谷氨酸转运体3的哺乳动物视网膜无分泌细胞类型的表征。神经科468:251-263。［PubMed］
Hayden SA, Mills JW, Masland RM(1980)移位的大分泌细胞合成乙酰胆碱。科学(纽约，纽约)210:435-437。［PubMed］
张志刚，张志刚(2008)视觉地图和接收域的形成机制。神经科学年鉴31:479-509。［PubMed］
江志强，田宁，Caywood MS, Reimer RJ, Edwards RH, Copenhagen DR(2003)出生后啮齿类动物视网膜发育过程中囊泡神经递质转运体的表达:GABA和甘氨酸先于谷氨酸。神经科学杂志23:518-529。［PubMed］
Johnson J, Sherry DM, Liu X, Fremeau RT, Jr.， Seal RP, Edwards RH, Copenhagen DR(2004)囊泡谷氨酸转运蛋白3表达识别啮齿动物视网膜中的谷氨酸大分泌细胞。神经科477:386-398。［PubMed］
Karne A, Oakley DM, Wong GK, Wong RO(1997)发育和成年雪貂视网膜中GABA、GABAA受体和突触相关蛋白的免疫细胞化学定位。Vis > 14:1097 - 1108。［PubMed］
Kerschensteiner D, Wong ROL(2008)视网膜波传播过程中视网膜神经节细胞活动的精确定时异步模式的ON和OFF。神经元58:851-8。［PubMed］
Kerschensteiner D, Morgan JL, Parker ED, Lewis RM, Wong RO(2009)在体内平行回路中，神经传递选择性地调控突触的形成。自然460:1016 - 1020。［PubMed］
Kim I-J, Zhang Y, Meister M, Sanes JR(2010)视网膜神经节细胞树突和轴突的层流限制:转基因标记揭示的亚型特异性发育模式。神经科学杂志:神经科学学会官方杂志30:1452-1462。［PubMed］
Leitch E, Coaker J, Young C, Mehta V, Sernagor E(2005)在成熟视网膜中GABA a型活动控制其自身的发育极性开关。J > 25:4801 - 4805。［PubMed］
Lohmann C, Myhr KL, Wong RO(2002)透射体诱发的局部钙释放可以稳定树突的发育。自然418:177 - 181。［PubMed］
Martins RAP, Pearson RA(2008)发育中的脊椎动物视网膜中神经递质对细胞增殖的控制。大脑研究1192:37-60。［PubMed］
(1996)哺乳动物视网膜神经节细胞对乙酰胆碱的反应。J Neurophysiol 39:1220 - 1235。［PubMed］
RH, Mills JW, Cassidy C(1984)乙酰胆碱在家兔视网膜中的作用。伦敦皇家学会学报B辑，包含生物学特征的论文皇家学会(大不列颠)223:121-139。［PubMed］
Meister M, Wong RO, Baylor DA, Shatz CJ(1991)哺乳动物视网膜神经节细胞动作电位的同步爆发。科学252:939 - 943。［PubMed］
Morgan JL, Schubert T, Wong RO(2008)视网膜神经节细胞上谷氨酸突触的发育模式。神经Dev三。［PubMed］
Nicol X, Voyatzis S, Muzerelle A, Narboux-Neme N, Sudhof TC, Miles R, Gaspar P(2007)在视网膜定位图建立过程中，cAMP振荡和视网膜活动对ephrin信号通路是允许的。Nat > 10:340 - 347。［PubMed］
Pearson R, Catsicas M, Becker D, Mobbs P(2002)鸡视网膜心室区细胞周期和钙信号的嘌呤能和毒菌碱调节。神经科学杂志:美国神经科学学会官方杂志22:7569-7579。［PubMed］
Penn AA, Wong RO, Shatz CJ(1994)哺乳动物视网膜发育中的神经元耦合。J > 14:3805 - 3815。［PubMed］
Penn AA, Riquelme PA, Feller MB, Shatz CJ(1998)自发活动驱动的视网膜膝曲模式竞赛。科学(纽约，纽约)279:2108-2112。［PubMed］
Pfeiffenberger C, Yamada J, Feldheim DA(2006)在初级视觉系统中，Ephrin-As和模式视网膜活动共同作用于地形图的形成。beplay体育公司J > 26:12873 - 12884。［PubMed］
Redburn DA, Rowe-Rendleman C(1996)发育性神经递质。塑造神经回路的信号。眼科科学37:1479-1482。［PubMed］
Sandell JH (1998) GABA作为视网膜和视神经内的发育信号。前景开发神经生物学:269-278。［PubMed］
Schmidt M, Humphrey MF, Wässle H(1987)乙酰胆碱在猫视网膜中的作用和定位。神经生理学杂志58:997-1015。［PubMed］
(1)自发活动和视觉体验对视网膜感受野发育的影响。当代生物学:CB 6:1503-1508。［PubMed］
黄瑞麟，王永华(2001)视网膜神经节细胞结构与功能的发育。视网膜与眼科研究进展:139-174。［PubMed］
刘志强，刘志强，刘志强(2003)视网膜波动力学的发育调节:GABA的研究进展。神经科学杂志:神经科学学会官方杂志23:7621-7629。［PubMed］
Shah RD, Crair MC(2008)视网膜结膜突触的成熟和可塑性受相关视网膜波的调控。J > 28:292 - 303。［PubMed］
Singer JH, Mirotznik RR, Feller MB (2001) l型钙通道的增强揭示了哺乳动物视网膜中与自发活动相关的非突触机制。J > 21:8514 - 8522。［PubMed］
Stacy RC, Demas J, Burgess RW, Sanes JR, Wong ROL(2005)乙酰胆碱缺失时模式视网膜活动的破坏和恢复。J > 25:9347 - 9357。［PubMed］
Stafford BK, Sher A, Litke AM, Feldheim DA(2009)活动相关的视网膜投影精细化的视网膜波时空模式。神经元64:200 - 212。［PubMed］
(2005)兔视网膜神经节细胞表达功能性的α - 7烟碱乙酰胆碱受体。美国生理学杂志，细胞生理学289:c644 -655。［PubMed］
Sun C, Warland DK, Ballesteros JM, van der List D, Chalupa LM(2008)缺乏尼古丁乙酰胆碱受体β2亚基小鼠的视网膜波。美国国家科学院学报105:13638-13643。［PubMed］
李胜，周志军(2004a)哺乳动物视网膜心室区自发波的研究。J Neurophysiol 91:1999 - 2009。［PubMed］
李胜，周志军，郑军(2004b)兔视网膜发育过程中自发波的阶段性变化。杂志560:533 - 549。［PubMed］
王春涛，张晓明，王晓明，张晓明(2007)GABAA受体介导的视网膜自发活动结构的改变。J > 27:9130。［PubMed］
Wong RO(1995)哺乳动物视网膜细胞分裂和分化过程中[Ca2+]i的胆碱能调控。神经科学杂志:神经科学学会官方杂志15:2696-2706。［PubMed］
Wong RO(1999)视网膜波与视觉系统的发展。beplay体育公司神经科学22:29-47。［PubMed］
Wong RO, Oakley DM(1996)发育过程中视网膜神经节细胞上、下自发爆发活动模式的改变。神经元16:1087 - 1095。［PubMed］
Wong RO, Meister M, Shatz CJ(1993)哺乳动物视网膜发育过程中相关爆破活动的短暂时期。神经元11:923 - 938。［PubMed］
Wong RO, Chernjavsky A, Smith SJ, Shatz CJ(1995)视网膜发育中的早期功能神经网络。自然374:716 - 718。［PubMed］
Wong WT, Wong RO(2001)突触发生中树突快速重塑的神经递质调节特异性的改变。自然神经科学4:351 - 352。［PubMed］
Wong WT, Myhr KL, Miller ED, Wong RO(2000)相关自发性视网膜活动的神经递质调节的发育变化。神经科学杂志:神经科学学会官方杂志20:351-360。［PubMed］
徐慧，田宁(2004)通路特异性成熟、视觉剥夺和视网膜通路的发育。The Neuroscientist: A Review Journal带来神经生物学，神经学和精神病学10:337-346。［PubMed］
徐慧萍，陈慧，丁强，谢志华，陈玲，刁玲，王鹏，甘玲，Crair MC，田宁(2010)视网膜神经回路正常发育需要免疫蛋白CD3zeta。神经元65:503 - 515。［PubMed］
徐惠萍，傅曼，陈宏，王士林，泽尼塞克，周志军，田宁，Picciotto MR, Crair MC(2011)视网膜图案性自发活动对小鼠视觉地图形成的指导作用。神经元70:1115 - 1127。［PubMed］
张丽丽，Pathak HR, Coulter DA, Freed MA, Vardi N(2006)发育中的小鼠视网膜神经节细胞和大分泌细胞内氯离子浓度的变化。J Neurophysiol 95:2404 - 2416。［PubMed］
郑杰，Lee S，周志军(2006)本质爆发星爆细胞的瞬态网络是视网膜波产生的基础。Nat > 9:363。［PubMed］
郑俊杰，李胜，周志军(2004)哺乳动物视网膜星爆网络兴奋性和功能的发育开关。神经元44:851 - 864。［PubMed］
周志军，赵丹(2000)视网膜自发波的起始和传播的神经递质系统协调过渡。神经科学杂志:神经科学学会官方杂志20:6570-6577。［PubMed］
最后更新:2012年1月27日。
| 作者 |
马拉博士樵夫分别于1985年和1992年获得加州大学伯克利分校物理学学士和博士学位。1992-1994年在贝尔实验室与David Tank博士一起做博士后，1994-1998年在加州大学伯克利分校与Carla Shatz博士一起做博士后。1998-2000年在美国国家神经疾病研究所担任实验室主任，2000-2007年在加州大学圣地亚哥分校担任神经生物学副教授，现任职于加州大学伯克利神经科学学院。她所做的研究阐明了调节视网膜波的电路以及视网膜波在视网膜投射到大脑的建立中所起的作用。目前，马拉正在研究这种高度模式活动产生的潜在机制，并探索它在神经节细胞反应的发展和塑造中发挥的作用，特别是那些由胆碱能无腺细胞网络产生的反应。
他于2005年在加州大学圣地亚哥分校获得生物学学士学位。他首先在加州大学圣地亚哥分校和加州大学伯克利分校完成了他的研究生工作，2011年在加州大学伯克利分校获得了分子和细胞生物学博士学位。在他的研究生生涯中，他研究了发育中的小鼠视网膜视网膜波的细胞机制。他目前还在伯克利的马拉实验室