弗雷德里克·盖拉德和伊夫·索夫
1.简介
大脑中与视觉有关的区域的损伤会导致各种障碍，从视野缺陷到更复杂的缺陷，如视觉失认症。这完全取决于损坏的位置和程度。枕骨纹状皮层损伤会导致相应的视场缺陷，通常视场中所有的视觉能力都丧失。枕颞结构损伤会影响对视觉刺激维度的辨别、选择和识别，在较高的加工阶段，还会影响对物体、面孔、场景和字母的识别(评论见Zihl, 2000)。
自20世纪70年代以来，大量的研究集中在试图通过用同源异体胚胎神经组织替换受伤的大脑结构来恢复失去的功能。这种方法甚至达到了临床水平，作为治疗一些神经疾病，如帕金森病和亨廷顿舞蹈病的一种疗法。不过，除了这些特殊的病例，我们还没有准备好进入临床。脑内移植目前仍是一种实验模型，用于解决有关大脑发育、神经元可塑性、再生和地形连接形成的基本问题。后者是点对点感觉系统(如视觉系统)功能恢复的最低要求(见前一章)。beplay体育公司
将胎儿脑组织移植到成熟中枢神经系统(CNS)与周围神经(PN)移植至少有以下两个不同之处。首先，当PN移植被用于连接两个大脑区域时，脑内胚胎组织移植被用于恢复受损区域的功能。胎儿移植的组织必须与宿主大脑中的正确结构形成自己的一套连接，而且这些连接必须有序排列。其次，虽然PN移植的所有元素都在相同的年龄，但脑内胚胎组织移植相对于宿主组织是异慢性的。在植入后的短时间内，移植组织表现为未成熟的大脑。理论上，这种不成熟的状态应该允许电路重建。供体胚胎细胞比成熟的宿主神经元具有更大的轴突生长和再生潜力(Chen et al.， 1995;Shewan等人，1995)。因此，它们可能更善于与宿主靶细胞建立联系。此外，胎儿移植物可能产生营养因子或信号提示，它们只在发育早期出现在大脑中，并应重新激活“休眠”宿主神经元群体中的嗜神经过程。 For instance, embryonic cortical transplants will produce NT-3 which is absent from the cortex past two weeks of age (Schoups et al., 1995; Friedman et al., 1998). In vitro assays (Castellani and Bolz, 1999) have shown that NT-3 has dual effects on layer 2-3 and layer 6 cortical neurons. Fifteen days after implant, cortical grafts will also produce a glial cell line-derived neurotrophic factor (GDNF), a potent survival factor for claustral neurons that project to the occipital cortex (Trupp et al., 1997; Matsuo et al., 2000).
不幸的是，大量文献表明，来自成熟宿主大脑的环境约束以各种方式改变胎儿移植物的修复能力。首先，成熟环境会影响移植物中存活神经元的数量和移植物本身的大小(Hallas et al.， 1980;Gage等人，1983年;搅和机,1990;Collier et al.， 1999)。其次，成熟的中枢神经系统环境不允许宿主神经元轴索再生(Caroni和Schwab, 1988;施瓦布和卡罗尼，1988年;施瓦布(susan Schwab)、1996、2004;斯宾塞等，2003年;参见上一章第二节)。 Thirdly, the mature CNS environment is poorly permissive for receiving outgrowing axons from embryonic allogeneic neurons (Walker and McAllister, 1987; Sofroniew et al., 1990; Cicirata et al., 1992; Grabowski et al., 1995; Sorensen et al., 1996; Armstrong et al., 2002).
上述结果表明，脑内胚胎组织移植可能只对“弥漫性”投射系统有效，即通过发挥旁分泌效应(Lescaudron和Stein, 1990;比约克隆德,1991;盖奇和费雪，1991年;斯坦因和格拉西尔，1995年;Dunnett, 1999)。与此相反，一些研究表明，这样的移植物可以至少部分地恢复复杂的运动行为(熟练的前肢伸向食物)，这需要神经元回路之间的精确相互作用，远远超过预期的旁分泌效应(Cicirata et al.， 1992;卜吕梅特等人，1993年;Riolobos等人，2001年)。然而，即使在这样的报告中，供体神经元似乎与宿主建立了非常有限的连接。
视觉系统模型的先驱工作是在70年代中期由beplay体育公司雷蒙德·隆德博士和艾伦·哈维博士及其同事完成的，他们将胚胎中枢神经系统的部分移植到新生大鼠的不同大脑位置(回顾见隆德，1978)。他们的大部分研究集中在中枢神经系统的发育，因此，包括检查移植物是否发育接近正常的结构，并与适当的宿主结构建立广泛的连接。关于胎儿移植到成人宿主的结果的研究较少，但有限的报道表明，胎儿组织可以在成人宿主的中枢神经系统中进行功能整合。我们将回顾这些研究，与主流观点相反，这些研究表明顶叶和皮质异体移植物可以接受高度有序的输入，并可以投射到成人大脑中遥远的视觉目标。
2.啮齿类动beplay体育公司物的视觉系统概述
除非神经回路的重建在数量、延伸和局部组织方面能够达到正常水平，否则我们不能期望点对点神经系统的功能完全恢复。成年啮齿类动物视觉系统的正常结构和功能组织已被广泛研究，现在已成为再生实验的基础(综述见Sefton和Dreherbeplay体育公司, 1995;Zilles和Wree, 1995;Sefton等人，2004)。以下是主要调查结果的简要摘要，以供比较。
视网膜输出
在成年大鼠中，几乎所有(> 95%)视网膜神经节细胞(RGCs)都对侧投射到上丘(SC)和外侧膝状核(DLG)的背侧分裂。在视网膜中，来自视网膜的轴突从视层(SO)进入，并在视层和浅灰质层(SGL)上生长。在外侧后核(LP)也可见致密的终末;外侧膝状核的腹侧分裂，巨细胞部分，VLG;膝间小叶，IGL和顶盖前核(视道核，OT;橄榄状顶盖前核，OPT;后顶骨前核(PPT)。其中一些输入(30-50%)是视网膜神经轴突的侧枝。少数rgc(< 5%)同侧接触同一结构。因此，每个视网膜受体中心接受来自双眼的输入。 Sparse projections are found in the suprachiasmatic nucleus (SCN), the various nuclei of the accessory optic system, the hypothalamus and the inferior colliculus. A schematic view of these connections is given in Figure 6 of the previous chapter.
皮层下网络
DLG不仅仅是RGC投射到皮层的中继中心。事实上，它的大部分输入来自视网膜以外的结构，即视觉丘脑网状核(Rt)，枕叶皮层的第6层小锥体神经元(区域17,18,18a;又分别称为Oc1、Oc2M、Oc2L区域;或区域V1, V2M, V2L)， SC (SGL层)，一些顶盖前核(OT, OPT)和对侧副侧核(PBg)，对侧副侧核(PBg)是低等脊椎动物的峡视核的同源物。DLG中由中继性细胞产生的投射仅局限于Rt(背侧)和枕皮质。
SC的视网膜受体层与VLG、顶盖前层和同侧PBg核(腹侧和背侧分裂)相互连接。它们接受来自对侧PBg和视觉皮层第5层锥体神经元的进一步传入。主要的传出信号分别到DLG、丘脑低核和SC的中间灰层(IGL)和深灰层(DpL)，其他感觉系统在那里被代表。LP核(相当于猫的LP-枕状核和灵长类的枕状核)与同侧皮层的视觉区(主要是Oc2L，第5层和第6层)和颞区相互连接。LP接受来自Rt、横带(ZI)和顶盖前层(OT)的额外输入。SC的IGL层和DpL层的神经元投射到脑桥、脑干、颈脊髓和下丘脑的各种结构上。
VLG与顶盖前核(OT、OPT和APT，前顶盖核)、SC (SGL和SO层)及其对侧同系物相互连接。它从枕皮质(第5层神经元)接受进一步的投射，并投射到ZI、中央灰质、桥和视交叉上核(SCN)。最后，除了视网膜和枕叶输入外，顶盖前皮层还接受来自枕叶皮层的皮层输入，并投射到LP、邻近的丘脑背侧核(与枕叶皮层相互连接)和脑桥(主要是网状被盖核)。
皮质网络
Oc1皮层区传入主要来自丘脑三个中转核DLG、LP和LD，终止位点位于第4层、下3层、下6层和第1层。丘脑的其他来源是后复合体(Po)，腹中位(VM)，中心位(CM)和腹侧核(VL)。Po和VM的投影终止于第1层;第1层和第6层的CM和VL。进一步的传入区由同侧皮层的额叶(Fr2)、颞叶(Te1-2)、脾后叶(RSA/RSG)、周围叶(PRh)和邻近的视觉区提供。在该方案中，Oc2M区域不接受Te2和PRh的输入，但来自眶皮层区域(MO/VO/VLO)的额外输入，而Oc2L区域不接受Te1和PRh的输入，但来自感觉运动皮层的后肢区域(HL)的额外输入。来自隐窝(CL)的传入物大多分布在Oc1和/或Oc2M区域的粒内层(Shameem等人，1984;凯里和尼尔，1985年)。Oc1-2区也接受来自对面皮层视觉区(2-3层和5-6层神经元)的一些胼胝体输入。胼胝体端部在Oc1区边界和相邻的纹外区以及Oc2M-L区的多个斑块上延伸到整个皮质深度。 Prominent labeling also occurs in the infragranular layers of the temporal cortex. Finally, the visual cortex and subcortical retinorecipient nuclei both receive nonspecific cholinergic, noradrenergic and serotoninergic innervations from various structures in the basal forebrain, from locus coeruleus (LC) and from dorsal raphe nuclei (DR), respectively.
除了相互连接外，视觉皮层区在正常成人大脑中有广泛的同侧投射。在皮层水平，Oc1区域的传出信号进入背内侧额叶区Fr2(第1层和第6层)、眶腹外侧区(VLO)、脾后区(第1层和第6层)、周围区(第5-6层，直到皮层尾端极)和内嗅皮层。在扣带区Cg1、顶叶区S1-2(尾部;1-3层和6层)，颞区Te1-3(主要是1-3层和6层)和幽闭(全部)。来自Oc2L区域的传出也指向前边缘皮层(PrL区域)的背半部分以及外侧、基底和中央杏仁核(McDonald and Mascagni, 1996)。从Oc2区域到Fr2和Cg1的投射向上延伸到皮层的喙极。在皮质下水平，Oc1和Oc2区域在海马结构中有密集的终端(subiculum前，PrS;和副耻骨，PaS)，纹状体(背内侧部分;Serizawa et al.， 1994)，视丘脑核(DLG, VLG, LP/LD, Po, Rt)， ZI，各种顶盖前核(P-TECT)， SC的SGL和IGL层，以及桥脑核(背外侧分裂;《wies危及》和《wies危及》，1982年)。 Contralateral projections are confined to Oc1-2 and Te1 areas as well as, but sparsely, to the dorsomedial sector of the striatum and the dorsolateral subdivision of the amygdala.
视野地形。
在不同的视网膜象形区产生的视网膜离轴突保持其在视神经中的相对位置，在向交叉前进的过程中失去了最初的顺序，并在到达主要视觉目标之前，以精确的地形方式终止在视道中形成一种独特的背腹排列(Baker and Jeffrey, 1989;西蒙和奥利里，1991年;Chan和Guillery, 1994;Chan和Chung, 1999)。Lashley (1934a, b)首先发现了视觉中心的视网膜切面，随后电生理学和解剖学方法对其进行了大量记录(Simminoff等人，1966;蒙特罗等人，1968年;隆德等人，1974年;德尔格,1975;Wagor等人，1980年;埃斯皮诺萨和托马斯，1983年; Olavarria and Montero, 1984). Recently, optical imaging technique have confirmed all previous findings(Schuett et al., 2002; Hubener, 2003). A schematic representation of the visual field topography onto the DLG, SC and visual cortex is given below (Fig 3).
在膝状面(图3A,D)，鼻野(颞视网膜)在尾侧和背内侧表示;颞区(鼻视网膜)占据了大部分核的吻侧部分;下视场(上视网膜)主要位于核的尾部，侧腹侧;上视场(下视网膜)主要投射到核的吻侧，背侧。DLG的背内侧部分也接受来自下颞象限的输入(红色部分;图3B)同侧视网膜。在对侧SC(图3A,C)上，鼻腔视野在鼻侧映射;时间视野，尾部;上野:上部野，在中间;下场是横向的。 In rats, the representation of the central visual field is not substantially magnified. The ipsilateral retinal contingent projects anteromedially (red sector; Fig 3B).
在膝状面(图3A,D)，鼻野(颞视网膜)在尾侧和背内侧表示;颞区(鼻视网膜)占据了大部分核的吻侧部分;下视场(上视网膜)主要位于核的尾部，侧腹侧;上视场(下视网膜)主要投射到核的吻侧，背侧。DLG的背内侧部分也接受来自下颞象限的输入(红色部分;图3B)同侧视网膜。在对侧SC(图3A,C)上，鼻腔视野在鼻侧映射;时间视野，尾部;上野:上部野，在中间;下场是横向的。 In rats, the representation of the central visual field is not substantially magnified. The ipsilateral retinal contingent projects anteromedially (red sector; Fig 3B).
在皮质层(Oc1/17区域)，视野的鼻颞轴从外侧向内侧突出，下视野(视网膜上)向罗斯特侧突出，上视野向尾端突出。Oc1区受限尾区接受同侧视网膜的输入。垂直子午线(体轴)设于17区和18区之间的边界。超过这个点，鼻-颞方向是倒置的。17和18区的边界区包含双目神经元。在相邻的纹外区也有视野的多重有序表示(有关讨论，见Rosa和Krubitzer, 1999)。
3.脑内移植的标准策略:移植物形态
移植物通常包括从15-16天(E15-16)大的胚胎中切除的神经组织块或片，这些神经组织被放入宿主之前手术制造的空腔中。较老的移植物存活较差，体积变小(Jaeger and Lund, 1980;Majda和Harvey, 1989)。虽然延迟植入对轴突发芽不是至关重要的(见下文)，但已被认为可以增强细胞存活和生长(Bjorklund和Stenevi, 1979;Sprick, 1991;Grabowski等人，1994)可能是因为内源性神经营养因子可在病变部位积累(Nieto-Sampedro等人，1982)。
如新生儿(Harvey and Lund, 1984;Kurotani et al.， 1993)，与宿主大脑的主要连接出现在移植后3-4天(Roger and Gaillard, 2004)，而新生血管和血液供应需要大约一周才能完成，这一延迟可能严重阻碍移植物细胞代谢(Rosenstein, 1995a)。尽管如此，成人移植物的植入和发育都可以像新生儿受者一样成功(McLoon and Lund, 1983;哈维和隆德，1984年;Domballe et al. 2003)。检查通常在移植后3-4个月进行。
在连续的组织学切片上，所有的植入物看起来都像杂乱无章的细胞团块，或多或少地被较低的细胞密度或宿主白质区与宿主组织区分开来。宿主-移植物界面的胶质瘢痕虽然变化很大，但通常是最小的(Bjorklund和Stenevi, 1984;Sprick, 1991)。在这个时间点，嫁接发育完成。皮质移植物中的大部分神经元(60-80%)似乎成熟(Hu/Elav蛋白表达;Domballe等人，2003)，在超微结构水平上看起来“正常”(Albert和Das, 1984)。其余的神经元具有不成熟的特征，如多核仁或双核体细胞(Aleksandrova和Polezhaev, 1984;Sprick, 1991)。
在成人宿主中，胎儿顶盖组织移植的一个典型特征是存在位于背侧的、有髓鞘的“无纤维”区(图6)。此外，还支持有小核周和短树突的细胞(McLoon and Lund, 1983;Girman, 1993)、相对较高的乙酰胆碱酯酶(AChE)活性、高浓度的α -平兔毒素结合位点和少量的神经胶质元件(Harvey和MacDonald, 1985;Tan和Harvey, 1987;哈维等人，1987年;Majda和Harvey, 1989)。正常大鼠SC的视网膜受体层也有类似的特征。在新生儿宿主中，移植物“富纤维”核心上的“无纤维”层(图6)被再生的视网膜传入物穿透(Lund and Hauschka, 1976;隆德和哈维，1981年)。
移植的胎儿皮质块在融入宿主中枢神经系统时缺乏典型的分层组织。神经元密度为正常密度的80-60%，聚集成由有髓鞘束分隔的簇(图7A-C)。它们还含有大量的神经胶质细胞和小胶质细胞(Albert和Das, 1984)。无论其来源如何，皮质移植物通常接受弥漫性胆碱能和胺能输入，大多在其下部靠近胼胝体(Leong et al.， 1991;舒尔茨等，1993,1995;Domballe等人，2003)。
虽然乍一看大致相似，但不同的皮质移植物在神经元表型上有所不同。Aleksandrova和Girman(1995)基于高尔基-考克斯染色材料提出了3组分类。I型:移植物包含多种神经元形态，类似于正常皮质。小层2-3金字塔有小或中等的周核(直径分别为10-16和20-26 um)，顶端树突沿移植物边界延伸相当远，方向不可预测。II型:移植物含有单一类多极神经元，具椭圆形或梨状体细胞，顶端短树突和多个粗突。体细胞大小通常较大或肥大，直径在16至50 um之间(图7D)。最后，III型:移植物具有中间特征。除了在第一组中发现的神经元表型外，三分之一的神经元有较大的体细胞(直径30-32微米)。有趣的是，尽管I型和III型移植物神经元对视觉刺激有反应(见下文)，但II型移植物神经元没有反应，只显示高度同步的突发样自发放电(图10)。目前尚不清楚无反应性是否与异常神经元形态或缺乏输入有关，或两者都有关(Girman, 1994)。
4.移植体内的神经元可由宿主眼视觉刺激驱动
我们从上述和其他组织学研究中了解到，移植到成熟大脑中的胎儿组织块永远不会形成它们所取代的正常组织的特定结构。它们缺乏与宿主组织的连续性、固有的层状组织和柱状神经元排列。然而，结构上的混乱并不会阻止突触的形成，从而激发嫁接的神经元(Albert和Das, 1984;Lubke et al.， 1994;Bragin等人，1988,1989;沃尔什等人，1988;Wilson等人，1990)。Girman和Golovina(1990)提供了无可争辩的证据，证明移植的顶叶和皮质神经元都能对呈现给成年宿主眼睛的视觉刺激作出反应。
Tectal嫁接反应
据Girman(1993)报道，大约一半的顶骨植入物具有良好的视觉活动。单个单元在休息时自发活动，对闪烁的光斑、静止和手动移动的目标(直径5-16度)具有圆形感受野(rf)做出反应。在白色背景上移动小的(直径3-5度)黑色圆盘可以获得最佳响应。有些单位(29%)是方向选择性的。对闪光点的响应延迟(图8)在正常范围内。触觉和听觉刺激是无效的。位于顶骨水平的皮质组织移植无视觉反应记录。
皮质移植反应
在I型和III型皮质移植物中进行了场电位(FP)和单单位记录。移植物中的FPs总是由负-正组成。波的起始和峰值具有正常的潜伏期(Girman和Golovina, 1990;Gaillard等，1998,2000;Domballe等人，2003)。然而，有趣的是，在正常大鼠的初级视觉皮层中，没有一种FPs会随着深度发生极性反转，Montero, 1973)，峰值振幅与传入信号的密度相关(图9,10)。
虽然记录场电位有助于描绘移植物的外部界限和移植物中注射示踪剂最活跃的区域，但场电位并不意味着这些神经元实际上可以参与任何视觉操作。然而，Girman和Golovina(1990)表明，在单单位水平上，许多移植物神经元确实对视觉刺激有反应。I型移植物中约84%的自发活动神经元具有明确的rf(直径5-20度)。(图11)，对移动或静止的刺激都有清晰的反应。偏爱相同刺激的细胞似乎是成群的。闪光点通常引起36-62毫秒潜伏期的双相兴奋/抑制反应，随后是第二次兴奋放电。运动敏感神经元对光点的反应微弱，或者根本不反应。它们大多表现出明显的方向选择性和定向特异性。少数活跃的神经元(16.5%)可以被任意一只眼睛的刺激所驱动;对侧刺激占主导地位。视觉驱动神经元在III型移植物中较少出现。 These neurons have larger RFs (20-30 degrees) and react only to light spots after a long delay (100-250 ms).
最后，移植物神经元对宿主同侧DLG核或对侧视觉皮层的电刺激(10-50 uA)也会产生反应。一个重要的发现，暗示了DLG和皮质移植物之间的某种形式的地形组织，是刺激电极从最佳膝状位点的小位移(200 um)导致反应减少或完全丧失。
移植视网膜的反应是否按顺序排列
在某种程度上，的确如此。同样由Girman和Golovina进行的研究表明，大的(直径3毫米)、高反应性的皮质移植物包含对侧视野的有序表示，至少是其正常投射到17区的中心部分。首先，同时记录在给定电极位置的神经元有大致相同的射频位置。其次，在单次穿透过程中，射频位置不会随深度变化。第三，移植物表面记录位置的有序变化引起射频位置的同步变化。第四，视野投射到移植物上的方向相对于颅骨地标来说是正常的(图12)。在大型III型移植中也观察到粗糙的视网膜位顺序。移植物越大，视野投射越好:小移植物只包含鼻视野受限部分(20-30度宽)的无序表现。视觉图谱顺序和神经元特性在移植后至少10个月保持不变。鉴于长期存活(原位2年)不会显著影响皮质移植物的基本形态特征(Russell et al.， 1990)，这是一个符合逻辑的结果。
5.移植物是否接受广泛传入?
至此，似乎很明显，在一些高度控制和可复制的实验条件下，植入视觉大脑同位位置的异体胎儿组织移植物可以对宿主眼睛的视觉刺激产生反应。移植物中的一些细胞执行相当复杂的视觉驱动信号操作——就像正常大鼠的SC和17区(Wiesenfeld和Kornel, 1975;福田和岩间，1978;Burne等人，1984;Girman等人，1999)。移植物至少可以恢复部分有序的视野图，这是功能恢复的先决条件。然而，移植物上的地形视野表示可能涉及更多的再生宿主传入物，而不是少数的随机分枝的纤维，据报道在PN移植物范式中能够产生闪光反应(Keirstead等人，1989;Sauve等人，1995;灭霸等人，1997年)。方向选择性、定向特异性和双眼激活暗示着对移植物神经元复杂的突触输入(Hubel和Wiesel, 1962)。 The next question then is whether homologous fetal grafts in the adult primary visual cortex receive extensive input from appropriate brain areas.
Tectal贪污连接
在顶骨移植中记录的视觉反应的实际基质是一个令人困惑的，仍然没有解决的问题。感受野的性质、潜伏期值和有序的组织一起表明存在直接的、广泛分布的宿主视网膜输入到移植物。然而，对新生儿宿主的早期研究表明，视网膜传入物从未填充移植细胞，而且仅限于离散的无纤维斑块。在这些斑块内，视神经终端的密度几乎与正常大鼠的浅灰质层相当。通过电子显微镜，这些末梢在小的突触后剖面上进行不对称(兴奋性)接触，其中许多是树突棘(Lund和Harvey, 1981)。然而，与Girman的发现形成鲜明对比的是，这些移植物既没有视觉(闪光和移动的圆盘)也没有电(视神经刺激)诱发活性(Harvey等人，1982;Golden et al.， 1989)。只有一小部分被测单元可以从同侧视觉皮层(这些制备中移植物输入的主要来源)进行正位激发(图8)。在后面的实验中未能记录视网膜活动，可能是由于通过无纤维区域的电极轨迹数量较少(<10%)(Harvey等人，1982年)。没有进一步的实验
用同样的方法移植到幼体(P15/P18)和成年宿主的顶盖组织也显示出离散的“无纤维”斑块，分散在纤维丰富的核心背侧。然而，从宿主大脑中还没有确定的投射(McLoon and Lund, 1983)，视网膜对斑块的神经支配仍然是一个有争议的问题(McLoon and Lund, 1983;哈维,1984;哈维等人，1987年;哈维和谭，1992)。简而言之，对于顶盖移植中记录的视觉反应性，还没有很少的解剖学证据。正如Golden等人(1989)早先提出的，造成这种差异的一个可能原因可能是嫁接技术。Golden et al.(1989)所做的移植物是将部分分离的细胞注射到SC表面，而Girman所做的移植物是“胚胎被盖组织以适当的背前腹方向放置在SC表面上，没有表面层”。在新生儿中，类似于Girman所使用的模式可形成单一的、神经密集支配的视网膜受体板，覆盖移植表面的大部分(图6)(Lund和Harvey, 1981)。到目前为止，对于这种植体在成人宿主体内的连通性和神经纤维结构的研究还未见报道。
宿主传入皮质移植物。
正如电生理学数据所表明的，移植物反应性与来自同侧DLG神经元的再生轴突(或侧枝芽)之间应该有很强的关系。事实上，在I型移植物中注射逆行示踪剂可标记大量的DLG神经元(其中三分之一最初投射到受损的皮质部位)，而在II型移植物中类似的注射则完全没有标记(Girman, 1994)。然而，是否仅直接DLG输入就能解释移植物的视觉反应性是不太可能的，因为一些I型移植物只接受膝状肌外输入，而不接受膝状肌直接输入。
主要移植物输入来源于宿主5-6层。
将逆行示踪剂(CTB:霍乱毒素，b亚基)注射到I-III型移植物后，Gaillard和同事(Gaillard et al.， 1998, 2000;Domballe等人，2003)看到传入者的多样性。这些传入(总是数量很少;图17)出现在移植物同侧的视觉相关脑结构中。最密集的标记(55-90%)出现在等皮层，主要是在移植物周围的枕部区域(另见Galick等人，1991;舒尔茨等人，1993)。闭锁区、皮质周围区和各种非视觉皮层下核的神经元加在一起约占移植物输入的20%。正如所料，丘脑背侧的标记是高度可变的。虽然在一半的受试者中几乎没有，但在另一半的所有移植物传入中占了10-30%。DLG输入从不超过总移植物输入的10%。 Orbital (VO/VLO), motor (Fr2) and brainstem structures (such as basal nucleus of Meynert, locus coeruleus and dorsal raphe), all projecting to the normal visual cortex (Fig 2), are never labeled (Zilles and Wree, 1995). Labeling in the hemisphere opposite to the graft is always negligible.
除了等皮层区域，大多数标记神经元(91%)局限于颗粒下层(图13、14)，特别是第6层和第6b层，靠近白质。正常成年啮齿类动物的6b层神经元表现出不同的细胞体形态(图14、15)，并在皮层浅层有广泛的终末树化(> 3-4 mm) (Clancy和Cauller, 1999)。它们似乎是基底神经元的残余(Marin-Padilla, 1978;雷普和古德温，1988年;Valverde等人，1989)，在早期皮质发育中具有关键功能，例如引导丘脑纤维到达其适当的皮质目标区域(Chun和Shatz, 1988;拜耳和奥特曼，1990年;Ghosh等人，1990)和在控制DLG轴突和第4层神经元之间连接的功能成熟方面(Kanold等人，2003)，它们还参与协调眼优势柱的形成(Lein等人，1999;Grossberg和Seitz, 2003)。在成年猫的皮层颗粒下层中，正常和倒置类型的基底(白质)和锥体细胞支持远距离切向连接(Galuske和Singer, 1996)。
这种模式是由眼睛睁开来确定的
当在新生儿宿主中进行同样的实验时，总是会导致移植物输入的密度和多样性更大(Chang等人，1984;Gaillard等人，2000年)。例如，在皮质层，额叶(Fr2;灵长类动物的额视野)和眼眶(LO/VLO)区域被适度但系统地标记;等皮层传入体分布在2-3层和5-6层之间。在丘脑层面，由于DLG严重萎缩(75%)(Cunningham等，1979;Frappe et al.， 1999)认为，大多数输入来自LP/LD复合体和中央板内核(成年宿主中的一种未标记细胞群)。
我们的结论是，受体的年龄似乎会影响移植物传入的密度和拓扑结构(关于顶骨移植物的类似数据，参见:Castro etal .， 1989;舒尔茨等人，1993)。此外，其他研究表明，传入模式最显著的变化发生在出生后第二周，在大鼠视觉皮层的关键时期开始之前(Fagiolini et al.， 1994)。在P15宿主中，几乎所有对移植物的等皮质输入都来自粒内层，大部分来自第6层;这一比例与年龄较大的接受者没有显著差异(Domballe et al.， 2003)。这种与年龄相关的层流塑形是一个两步过程，它影响所有层，但更具体的是超微层。额叶和颞叶区域比移植物周围枕叶区域提前一周完成(图17)。这种延迟可能与皮层个体发生程序有关，该程序沿径向(Rakic, 1974)以及沿切线方向通过喙侧和外侧内侧方向(Luskin和Shatz, 1985;Ignacio et al. 1995)。
图17。颞区(Te 1-3)和枕区(oc1 - 2m)标记细胞的比例(平均±SD)与宿主年龄的关系。注意在两周大的受者中，颞区无颞上输入。(重绘自Domballe等人，2003年)
第六层神经元在损伤中存活和驱动移植物的潜能。
上述研究的一个主要结果是，成年宿主皮层移植物的传入神经支配主要来自于移植物周围的一小群6层神经元。皮层6层是丘脑纤维的目标。第六层神经元显示了所有已知的视觉反应类型(Wiesenfeld和Kornel, 1975;Girman et al.， 1999)而不管它们的形态。Parnavelas et al.(1983)注射HRP的4个6层细胞中，一个多极细胞为“开关”细胞，两个锥体细胞为“复合”细胞，最后一个梭形细胞为“非定向”细胞。在没有直接丘脑输入的情况下，第6层神经元可能因此能够将视觉信息驱动到移植物。
为什么成人2-3层神经元不接触移植物还不清楚。在许多可能性中，一种可能是这些晚期产生的(E17-E20)皮质皮层投射神经元，在发育过程中生存率很低(Miller, 1995)，对病变诱导的逆行性退化和/或环境中的有害变化非常敏感(但参见Szele等人，1995)。相反，这些神经元可能能够再生轴突，但由于反应性星形胶质细胞元素和/或移植物神经元的负面影响，这些轴突不能穿透移植物。例如，体外试验(Castellani和Bolz, 1999)表明内源性神经营养因子-3 (NT-3)减少轴突分支并排斥2-3层神经元，但对6层神经元有相反的作用。植入后几天，移植物(产生NT-3)可能会排斥2-3层轴突，但对表达NT-3受体的6/6b层神经元有吸引力(Ringstedt et al.， 1993)。不管后面的这些观察多么吸引人，移植物和受伤的皮层产生的多种生存和生长促进因子也可能允许第六层神经元存活和轴突伸长。例如，NT-4(神经营养因子-4)在增加幼雪貂第6层锥体细胞树突的长度方面与NT-3一样有效(McAllister et al.， 1995)。此外，6b层神经元有碱性成纤维细胞生长因子(FGF-2)的受体，FGF-2是基底神经元的关键生存底物(Cooke et al.， 1999)。FGF-2被怀疑可以保护成年6b层神经元在损伤后不死亡(Gomez-Pinilla and Cotman, 1992)，但对1周大的2-3层胼胝体投射神经元没有存活效果(Catapano et al.， 2001)。解释为什么成人大脑中的某些第六层神经元具有拉长轴突的潜力，以及这些神经元是否具有兴奋性表型，将是一个有趣的挑战，特别是在这些细胞不考虑移植策略而持续标记的情况下(Schulz等人，1993; Barbe and Levitt, 1995).
移植物中地形顺序的解剖学支持仍然缺乏
测绘研究表明，宿主传入物在大型E15-17胚胎组织移植物中局部组织。然而，这些结果需要解剖证实。除了偶尔的声明(Castro et al.， 1989)，这一问题仅在一项使用新生儿接受者的研究中得到了具体解决。Worthington和Harvey(1990)的三重标记方法表明，顶骨组织移植物接受非地形组织，但仍然是非随机的、基本有序的皮层输入。到目前为止，还没有对成人宿主进行过这样的研究，可能是因为人们很难想象上述回顾的离散传入投影如何在移植物上形成连贯的视觉映射(参见前一章的2.7.3节)。这种消极的推理没有考虑到，首先，地图的形成可能需要一个特定的、高度受控的移植过程(Worthington和Harvey, 1990;Girman, 1993)，包括病变腔内移植物的正确方向(Andres and Van der Loos, 1985;Kawaguchi et al.， 1994)，第二，标记的移植物传入可能只反映实际投射的宿主神经元的一个微不足道的比例，第三，用精心设计的微电极记录的单个单元(Levick, 1972)可能比示踪剂注射更强大，可以检测受限制的大脑区域之间连接性的小点对点转移。精心的手术准备，巧妙的记录条件和利用自制的高特异性钨在leick型玻璃电极，可能共同解释了Girman的成功记录(见Girman et al.， 1999)。在我们看来，要明确评估宿主移植物的地形投影，需要进一步的研究，结合最佳的手术策略、高度敏感的纤维检测过程(见下文)和复制Girman方法的仔细的电生理方法。
6.移植物能向宿主目标发送传入信号吗?
根据大量的结果显示移植物的传入量很低，人们反复假设异体胚胎组织移植物不会向成年宿主发送远程投射。我们自己使用生物素化葡聚糖胺(BDA)或碳菁染料DiI(1,1 ' -二十二烷基-3,3,3 '，3 ' -四甲基-吲哚碳菁高氯酸盐)作为顺行示踪剂的尝试证实了这一假设。这种失败通常归因于成熟大脑中的生长抑制条件(Schwab, 1996;富尼埃和斯特马特，2001年)。可能的技术限制很少被提及(Vercelli等人，2000;吴等，2003;Senatorov等人，1993;Nelms等人，2002)。然而，有一些有趣的形态功能观察(沃尔什等人，1988;Lubke et al.， 1994; Rutherford et al., 1987; Rosenstein, 1993; 1995b; Triarhou et al., 1990; Woodhams et al., 1989; Xu et al., 1991, 1992) suggesting that blocks of embryonic neurons grafted into the mature brain might not be able to transport exogenously provided tracers beyond the graft-host transition zone. In opposition to this, long axonal trajectories have been clearly detected in some experimental conditions, either after pre-loading dissociated donor cells with dyes (Stoppinni et al., 1989; Hernit-Grant and Macklis, 1996) or by targeting specific markers expressed by grafted cells (Thy-1.2 allelic system; microtubule associated protein MAP1x/1B) (Zhou et al., 1985, 1989; Fujii, 1991, 1994; Brook et al.,1993). This has been a routine procedure for xenogeneic tissue grafts (see for example: Lund et al., 1985; Li and Raisman, 1993; Davies et al., 1994; Isacson and Deacon, 1996; Armstrong et al., 2002). A plausible hypothesis is then, that all fetal graft neurons, regardless of their origin, are intrinsically capable of elongating processes when placed in a mature brain, but that detection of these processes outside the graft structure requires a non-invasive anatomical approach. This hypothesis has been verified recently in occipital cortex tissue grafts (Gaillard et al., 2004) using transgenic E15 mouse fetuses expressing a GFP protein variant under the control of a chicken beta-actin promoter (Okabe et al., 1997) as donors (Figs. 18 and 19).
胚胎皮质异体组织移植有大量传出。
上述研究的一个主要发现是，尽管立即植入，但几乎所有移植到成熟(P60/P90)野生型小鼠的移植物在物理上都与宿主皮层很好地融合在一起(图19)。此外，它们在与皮层薄壁组织的界面上显示出大量的生长，并在宿主同侧皮层发出广泛的传出，主要是到皮质套(图20)。
在头部，移植物纤维支配着大脑的一个大的内侧区，包括额叶联想区(FrA)，次级运动区(M2)，前边缘区(PrL)，前扣带区(Cg1-2)，内侧眶区(MO)和边缘下区(IL)。离散纤维终止于眶区VO/LO和闭窝(CL)。在bregma水平，传出神经从Cg1区向内侧分布到体感觉皮层的外侧。标记在运动区(Fr2)和感觉运动区(HL)的2-3层和5-6层中延伸，但在桶场(BF)水平的6b层中保留。
图21。复合图像显示了两个不同动物的HL(左)和V2L(右)区域的移植物传出神经皮层分布。注意第六层纤维的高密度。荧光材料的反向对比。胼胝体(CC)向下。比例尺，100um
在移植水平及以上，来自GFP供体组织的标记填充宿主同侧皮质，从脾后颗粒区到内嗅外侧区。V2L和Te1-2区传出液在1-3层、5a层和6层尤为密集。更进一步，标记纤维主要占据皮层5-6层以及PrS/PaS海马区。
最后，具有终端样轮廓的传入神经系统地出现在纹状体的背内侧部分(以及沿外侧边缘)，并进入基底外侧和中央杏仁核(图23)。所有这些结构，包括上面列出的皮质区域，都是啮齿动物视觉皮层的正常目标(见图2)。
尽管经常被手术破坏(图19、27)，白质(外包膜和胼胝体)似乎从未为移植物传出物提供有吸引力的基质。即使在移植物的出口点，生长出来的纤维似乎总是倾向于伸长穿过皮质的深层灰质(第6层)，这是啮齿动物半球内皮质皮层轴突长距离的主要途径(Vandevelde et al.， 1996)。
因此，很少有纤维能延伸到皮层下视觉目标和对面的大脑半球。终末样排列在视丘背侧(Rt, LP/LD, DLG, Po)，顶盖前层(APT)， SC，甚至在桥核的外侧分裂(Pn;图22);啮齿动物视觉皮层的最终目标(wiesendangered和wiesendangered, 1982)。
对未来研究的启示
除了明确证明发育和再生的胎儿同种异体移植物神经元具有在成熟宿主脑实质中延伸轴突相当距离的强大能力外，该结果值得进一步评论。首先，允许组织采样和植入之间的延迟对于生长显然是不必要的。使用类似的手术方案，可以通过皮质额叶和黑质组织移植获得广泛的生长(Gaillard等人，2004;Roger和Gaillard, 2004)。例如，移植后11天，额叶移植物生长锥状的图形最终出现在脑梗中。其次，沿着移植物-宿主实质界面发生的大量纤维生长反驳了目前的观点，即病变诱导的胶质瘢痕形成和排斥分子的局部过度表达(Fournier and Strittmatter, 2001)阻碍了体内神经突的生长。第三，大多数生长出的轴突在脑实质中遵循正常的路线，并终止于正常的目标野，这表明在成熟的大脑中，正确的轴突引导线索很容易出现(Isacson和Deacon, 1996,1997)。然而，一些生长不足的轴突会扩散到不合适的目标上。在离伏隔区移植物位点相当远的地方可以检测到纤维和末端场;嗅觉的花梗; tenia tecta and PBg nucleus, raising again the question of the specificity of innervation (see section 2.4 from the previous chapter). Non-targeted-directed elongation in the mature brain has already been reported for olfactory bulb neurons transplanted ectopically into the frontal cortex (Fujii, 1991). Fourth and finally, adult white matter appears to be an insurmountable obstacle for most developing axons in view that graft fibers grow clearly less through white matter tracts than through infragranular cortical gray layers. In addition, accidental removal of the white matter during surgery allows graft efferents to invade the underlying hippocampic structures (neuropil layers, dentate gyrus and subiculum).
图27所示。底层白质的破坏(箭头)允许移植物传出液侵入海马体(B-3.6)。暗视野显微镜。残雪,主机皮层;DG,齿状回;臀部,海马状突起;Tr,移植;子,菌丝层;白质w.m
髓磷脂抑制神经突生长目前(但不是唯一的;Raisman, 2004)用髓鞘相关抑制因子(Nogo-A蛋白;myelin-associated糖蛋白,杂志;和少突胶质细胞髓鞘糖蛋白(OMgp)和一种常见的神经元Nogo受体(Fournier et al.， 2001;McGee和Strittmatter, 2003;Filbin, 2004)。这种抑制作用是否会导致移植物轴突排斥还存在争议，部分原因是至少在出生后第一周结束前，神经元Nogo受体似乎在正常大脑中几乎检测不到(Wang et al.， 2002)。这意味着移植物轴突在被抑制性配体阻止之前，可以在白质束中航行大约两周。这显然不是我们看到的。
7.视觉行为恢复
目前只有少数行为学研究对胎儿顶骨或枕骨移植是否能介导成年大鼠受损视觉功能的恢复进行了研究。结果是不一致的。Stein等人(1985)将额叶和枕叶E18-19组织块移植到双侧吸入性枕叶皮质，然后训练受试者(白化大鼠)进行亮度(中性灰色水平)和模式(斜条纹)辨别任务。额部组织移植的大鼠比单纯损伤的大鼠能更快更准确地学习亮度任务。枕骨组织移植无效。嫁接的被试都不能解决模式识别问题。在任何情况下，通过HRP追踪方法都不能清楚地识别出接枝传出。在后来的一项研究中，Stein和Mufson(1987)在对受体(着色大鼠)进行环孢素a预处理后，在解决这两种移植任务方面取得了同样好的结果。本研究中没有讨论这些实验修饰可能会影响枕骨组织移植大鼠的性能。额叶移植的令人困惑的效果是由于释放了特定的(但未知的)促进恢复的因子，能够保留宿主大脑中一些残留的视觉回路。然而，一些研究强调，只有同位移植才能保留功能(Barth和Stanfield, 1994)，异位移植不能与宿主组织形成存活的突触(Zhou et al.， 1998)。 Clearly the behavioral performance of adult subjects with occipital grafts needs closer examination.
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皮质:面状和层流结构。正确的做法:编辑帕西诺斯·G。老鼠的神经系统。第二版，学术出版社，悉尼;1995.p . 649 - 685。
| 作者弗雷德里克•盖拉德博士出生在法国图尔。他就读于普瓦捷大学，在那里他获得了理学学士学位(1969年)和理学硕士学位(1971年)。之后，他获得了神经生理学博士学位(1975)和科学博士学位(1984)。直到最近，他的研究主要集中在两栖动物视觉系统的双眼信息处理方面，主要是峡顶叶交叉通路的功能特性。beplay体育公司他现在正在研究成年哺乳动物视觉系统中的宿主-移植物关系。beplay体育公司自1977年以来，Gaillard博士一直是法国生理学和细胞生物学研究所(UMR 6187)国家科学研究中心(CNRS)的高级研究员(科研主管)。法国普瓦捷。 |  |
| 作者伊夫博士索维出生在加拿大的蒙特利尔。他就读于蒙特利尔大学，1983年获得生物化学学士学位，1988年师从Thomas Reader博士获得神经科学硕士学位，主要研究儿茶酚胺及其中枢神经系统受体的神经化学。1995年，他在麦吉尔大学的Michael Rasminsky博士的指导下获得生理学博士学位，他的研究重点是利用Albert Aguayo博士团队开发的制备方法，对再生的RGC轴突和上丘神经元之间的重组突触进行电生理学评估。随后，Sauve博士在眼科学研究所(伦敦大学学院)与Raymond Lund博士进行博士后研究，在那里他开发了电生理学方法，以评估视网膜变性啮齿动物模型的视觉反应性。2001年，他成为莫兰眼科中心(犹他大学)的眼科学和视觉科学助理教授。伊夫后来移居加拿大，现在是埃德蒙顿阿尔伯塔大学眼科学和生理学助理教授。他目前正在评估视网膜退化、移植治疗和成年哺乳动物视觉通路再生后的视杆和视锥功能。 |  |