山姆诺娜
1.概述。
金鱼的视beplay体育公司觉系统已经被深入研究了超过四分之一个世纪。它不同于大多数其他脊椎动物的视觉系统，包beplay体育公司括哺乳动物，在动物的大部分生命中，它通过增加新的神经元继续生长。这一不同寻常的特征为神经科学家提供了一个机会，来研究现有的视觉通路是如何适应新生长的，例如，新生视网膜神经节细胞的轴突离开眼睛，与视神经束中的老轴突结合，视神经束是将视觉脉冲从视网膜传输到大脑的导管。此外，由于未知的原因，金鱼的视觉系统在受伤时具有修复能力，最终恢复视力。beplay体育公司人们进行了大量的研究，以确定支持这一现象的细胞和分子成分，尤其是因为所获得的知识可能有助于理解为什么哺乳动物和人类的类似损伤总是导致不可逆的功能丧失。
下面的解说是一段通过常见品种金鱼(鲫鱼)视觉系统的图画之旅。beplay体育公司通过使用物种特异性免疫细胞化学标记和电子显微镜(EM)，它强调了该系统的许多独特的结构特征，这与其他脊椎动物的结构特征截然不同，因此很有兴趣，因为它们可能反映了一种更适合损伤后细胞结构恢复的模式。
在这篇评论中，我首先描述了正常金鱼视觉系统的组织，并指出了那些使它区别于其他脊椎动物视觉系统的特征。beplay体育公司这将是评论的主要主题的基础，在评论中，我描述了一些伴随损伤的金鱼视神经修复过程的细胞事件。
2.金鱼视觉系统的一般特征。beplay体育公司
就像大脑和脊髓一样，脊椎动物的视觉系统是中枢神经系统(CNS)的组成部分。beplay体育公司金鱼的视觉系统由三个不同的隔室组成(图1)beplay体育公司。(1)视网膜，位于眼睛的后部。视网膜神经节细胞的轴突从眼睛后部出现，获得髓鞘，并成组成束，从而形成(2)视神经。两条视神经在身体的中线相交——这是一个被称为交叉的区域——在那里它们进入头骨并与大脑中的顶叶目标是对侧连接，而不是像大多数其他脊椎动物那样是同侧连接。因此，视网膜神经节细胞的轴突代表了所有三个隔室的唯一共同结构，然而，这三个隔室由不同类型的星形胶质细胞或星形胶质细胞区分，它们形成了主要框架，局部适应于服务于组织的需要，如下所述。
图1所示。金鱼的视beplay体育公司觉系统。注意交叉处两条神经的完全交叉。(卡罗尔·巴特利特剖析)
3.视网膜中的星形胶质细胞。
穆勒细胞是硬骨鱼视网膜的主要胶质细胞(拉丁语:胶细胞)。它们形成支撑结构，沿视网膜厚度放射状伸展。在上个世纪之交，Cajal(1989)用高尔基染色技术描述了几种物种的穆勒细胞的精细结构。高尔基染色技术是将组织浸泡在银盐中，以揭示单个细胞的精细细节。Muller细胞体位于视网膜的内核层，并向内外限制膜向不同方向投射厚和薄的突起。Muller细胞突起在核层和丛状层的神经元细胞体之间穿插，并包裹着神经元细胞体(Reichenbach, 1989)。通过这种广泛的细胞过程系统，穆勒细胞被认为为视网膜神经元提供代谢支持，并清除它们的废物。
穆勒细胞被认为是星形胶质细胞的一种，因为它们的过程充满了中间丝——所谓中间丝是因为它们的直径是肌凝蛋白丝(15纳米)和肌动蛋白丝(6纳米)之间的中间丝——被GFAP抗体显著染色，GFAP是星形胶质细胞中发现的丝的亚单位蛋白(Traub, 1985年评论)。GFAP亚基在脊椎动物门中很保守，通过sds -聚丙烯酰胺电泳测定，在金鱼和大鼠中，它的分子量为51K (Nona et al.， 1989)。金鱼GFAP的抗血清，当应用于金鱼视网膜切片时，特别识别穆勒细胞的径向突起，该突起在基底端包裹视网膜神经节细胞核周，在视网膜玻璃体表面形成端足，而在另一端，它们详细描述了细突起网络，终止于光感受器(图2)。穆勒细胞核周和侧突，都很容易通过高尔基法看到。不被抗GFAP发现，可能是因为这些结构不含有可检测量的GFAP。然而，抗血清的特异性很好地证明了在视网膜其他地方没有染色。在这种情况下，有趣的是，哺乳动物视网膜神经纤维层(Schnitzer, 1988)中描述的“游离”星形胶质细胞在硬骨鱼视网膜中是不存在的。
图2所示。金鱼视网膜纵断面及视神经头染色。注意视网膜中的穆勒细胞和视神经头中的星形胶质细胞的径向方向(N)。Bar = 50 um。Ref。51。
4.视神经中的星形胶质细胞。
鱼视神经的结构已经被一些工作者用不同的方法描述过(复活节等人，1981;莱文,1989;Maggs和Scholes, 1990)。本文作者打算通过描述分别由金鱼特异的GFAP抗体和神经丝蛋白抗体所揭示的正常金鱼视神经中的胶质细胞和视神经纤维的模式，为这些报道增加另一个维度。这些研究与超微结构研究相辅相成，提供了视神经结构的详细图像，因此，作为比较损伤后修复神经结构的模板。
金鱼的视神经呈圆柱形，直径0.5毫米，长2.5毫米(长5厘米的鱼)。视神经由于包裹其纤维的富含脂质的髓磷脂鞘而呈白色(见图1)。为了讨论的目的，视神经将被分为两部分:(a)眼内视神经和(b)眼内视神经，一直延伸到交叉。
眼内视神经
位于视网膜内的视神经尖端呈圆锥形。视网膜神经节细胞轴突收敛到视神经盘汇集到视神经头的常驻人口GFAP +星形胶质细胞的径向方向对应的轨迹轴突(图2)。这样的安排意味着星形胶质细胞在视神经头直接轴突远离其他的视网膜和视神经头,也许通过引诱剂的结合的表达和排斥的分子表面(Dingwell et al .,2000;Stuermer和Bastmeyer, 2000)。此外，星形胶质细胞以一种称为胶质细胞限制素的特有方式包裹着视神经头的表面，从而形成管状结构，轴突通过管状结构形成漏斗状结构(图3)。穿过视神经头中心的是中央动脉，它也被星形胶质细胞突起包裹着。因此，我们有理由认为，星形胶质细胞包裹血管系统和轴突的方式意味着血脑屏障的某种原始配置，以及提供营养服务，就像视网膜中的穆勒细胞一样。
图3。金鱼视神经头GFAP染色切片。星形胶质细胞(à)包裹神经头和中央动脉(O)。Bar = 50um。Ref。51。
眶内视神经
视神经离开视网膜后，穿过眼球的外层，即巩膜，其紧密排列的纤维在进入眼眶时，体积增加了一倍多。这一转变是一个里程碑，因为它意味着迄今为止裸露的纤维获得了髓鞘。此后，神经胶质细胞将视神经雕刻成一个复杂的图案，其中的细微细节被免疫细胞化学美丽地揭示出来。
几个实验室几乎同时报道了一个意想不到的发现，发现正常鱼类视神经中的星形胶质细胞中不含有可观数量的星形胶质细胞标记物GFAP (Nona等人，1989)(Bignami, 1991)。相反，金鱼视神经(Fuchs, 1994, Levine, 1989)和鲷鱼视神经(Maggs和Scholes, 1990)的星形胶质细胞主要由细胞角蛋白多肽组成，这种蛋白质通常存在于上皮组织中。这一发现导致一些研究人员提出，GFAP的缺失是组织不成熟的反映，因此，这是鱼类视神经具有强大再生能力的原因(Fuchs 1994)。然而，这一建议已经被作者和他的同事提出，他们是第一个证明金鱼视神经中GFAP衰减水平(Stafford et al.， 1990)在视觉系统受到损伤后会大大增强(图4)。beplay体育公司
图4。正常(左)和损伤(右)金鱼视神经交叉处GFAP染色。在受伤的神经中，星形胶质细胞更为明显。视道星形胶质细胞(T)通常为GFAP+。酒吧= 50嗯
有趣的是，鱼视神经星形胶质细胞对损伤的剧烈反应，虽然与所有受损的中枢神经系统组织中普遍观察到的一致，但随之而来的是视神经中更剧烈的细胞反应，使该组织有别于哺乳动物的对应组织，并为其损伤后的自发恢复提供了一个解释。
金鱼视神经对损伤的反应揭示了组织框架下一个惊人的模式:它显示了视神经的前四分之一是由GFAP+星形胶质细胞组成的，组织成致密的、花边状的图案，没有分割成离散域的证据，这一观察反映在纤维的组织上，它们紧密地捆束在一起，它们之间没有可识别的空间(Nona等人，1990)。然而，沿着神经，直到神经束边界，髓鞘轴突被组织成离散的区域，称为束束(图5)。在纵剖面上，束束呈线性通道或管状，由平行的星形胶质细胞突起(神经胶质限制素)结合，每个束束由平行的结缔组织隔膜与相邻的束束分开。横截面图显示出更复杂的图形，星形细胞结合的束束通过精细的过程进一步分裂成更小的隔室(图6)，在金鱼细胞角蛋白抗体中也可以看到这种图形(Levine, 1989)。
图5所示。用神经丝标记物IF145 (a)和髓磷脂标记物6D2 (b)染色的金鱼视神经纵断面。视神经纤维包含在束内，被阴性染色的隔隔开(S)。Bar = 50um
视神经的超结构研究与这些观察结果完全一致(Nona et al.， 2000;另见，复活节等人，1981)。图像显示视神经是由星形胶质细胞突起包围的有髓神经轴突组成的，因此形成了分离的神经束，这些神经束与相邻的神经束被隔膜隔开，其中包含胶原蛋白、成纤维细胞和毛细血管。此外，每个束被星形胶质细胞分裂成更小的隔室，形成特征性的桥粒体连接。超微结构和免疫细胞化学结果的密切对应如图6所示。
此外，EM分析还显示视神经中含有小胶质细胞，它相当于通常在PNS中发现的巨噬细胞，如果组织受损，就会变成吞噬细胞，以及一种独特的非吞噬颗粒细胞，通常位于鞘/隔内。组成金鱼视神经的完整细胞和结构如图7所示。
通过参考慈鱼目视神经，简单地回到鱼视神经的上皮样特征是有指导意义的，慈鱼目视神经是形成带状的，而不是像金鱼那样形成离散的束状。慈鱼目视神经的组织结构似乎更加复杂，纵向方向的星形胶质细胞突起由更细的星形胶质细胞突起组成的网状网状结构以规则的间距连接，形成与视神经纤维成直角的片状结构。Scholes和他的同事们提出，这种星形细胞模式与桥粒体连接贯穿始终，因此为鱼的视神经提供了快速眼球运动所需的机械弹性。慈鲷视神经中的星形胶质细胞被描述为网状星形胶质细胞，因为它们形成网状图案，与视神经轴突的波纹状图案相补充，使它们能够在像手绢一样的动作中可逆地容纳小的伸展(Scholes et al.， 1992)。而且，就组织和蛋白质组成而言，似乎是为了强调鱼的眼动只能由非典型表型(上皮样)星形胶质细胞组成的框架来调节，在视神经中表达细胞角蛋白的星形胶质细胞的区域在神经束边界处突然终止，在神经束边界以外的整个大脑中，星形胶质细胞典型地呈径向形态，只表达GFAP (Nona et al.， 1989;见后)。
综上所述，上述结果表明鱼类视神经星形胶质细胞同时表达细胞角蛋白和GFAP中间丝，而哺乳动物视神经星形胶质细胞仅表达GFAP。一种可能的解释是星形胶质细胞可能具有残留的进化地位(Rungger-Brandle et al.， 1989)。例如，现存最原始的脊椎动物，圆口动物，在整个中枢神经系统中都有类似的星形胶质细胞，显示出与桥粒相连的密集中间丝(Bertolini, 1964)。Scholes认为，鱼的视神经保留了一种古老的神经胶质模式的元素，这种模式随着中枢神经系统在骨骼中形成盔甲而过时，但在眼眶中仍然适用(Scholes等人，1992)。
5.大脑中的星形胶质细胞。
就在交叉处，在视神经-视神经束边界处，星形胶质细胞的表型发生了两方面的突变:首先，以前星形胶质细胞是网状形态，现在星形胶质细胞是放射状形态。其次，网状星形胶质细胞表达强烈的细胞角蛋白，仅表达微弱的GFAP，而放射状星形胶质细胞表达明显的GFAP，但缺乏细胞角蛋白的表达(Levine, 1989;Nona等，1989;诺娜,1995)。
视道中的星形胶质细胞
金鱼视道中的小行星似乎有两个来源。在视神经道起点处可见的放射状星形胶质细胞来自于视隐窝周围核排列的细胞。证据来自视道两个相邻部分的染色模式，分别带有抗gfap和抗s -100蛋白。前者识别大量的径向突起，后者额外强调了神经束边界处延伸到视神经隐窝的一组染色明亮的圆形细胞体(图8)。S-100蛋白作为星形胶质细胞标记的有效性已被记录在哺乳动物星形胶质细胞中(Ludwin et al.， 1976;Ghandour等人，1991)。
视道内星形胶质细胞的第二个来源是排列在第三脑室壁上的细胞，其中一个放射状星形胶质细胞亚群沿着视道的背侧，与光纤平行，而另一个放射状星形胶质细胞亚群穿过视道，终止于视道表面的端足。在视束分叉的圆核处，在它与视顶盖连接之前，放射星形胶质细胞在免疫细胞化学上不再可见(Nona et al.， 1989)。
图8所示。金鱼视束中的星形胶质细胞(T)被GFAP (a)和S100蛋白(b)染色。星形胶质细胞具有放射状形态(à)，来自视窝(O1)和第三脑室壁(O2)的细胞。酒吧= 100嗯
视顶膜中的星形胶质细胞
在硬骨鱼的视顶盖中，有两种不同的GFAP+星形胶质细胞群。室管膜区包含广泛的星形胶质细胞突起网，其边界在心室边缘，并向背侧延伸至心室周围层神经元层(Nona et al.， 1989)。从这一区域显著产生，并跨越所有的被盖层，是一个组织良好的径向突起系统，其终止于角膜表面的端足(图9)。关于这两个星形胶质细胞群的来源有很多争论，一些权威人士认为它们来自一个共同的细胞体(Kruger和Maxwell, 1967)。然而，作者使用抗s -100蛋白进行的研究揭示了两种不同的细胞体:一种分布在室管膜区域，另一种位于室管膜和室周层区域之间的一到两个细胞深的细胞体。正是从这第二种周核虫群中，细放射状突起出现并穿过顶盖(Nona et al.， 1989;Rabe等人，1999)，这一发现得到了EM研究的支持(Stevenson和Yoon, 1982)。令人好奇的是，在鱼中，无论是大脑中的星形胶质细胞还是视神经中的星形胶质细胞都不符合对星形胶质细胞的经典描述。
图9所示。鱼顶盖矢状面GFAP染色。放射状星形胶质细胞起源于心室附近(V)，跨越顶盖的整个宽度，在表面终止为端足。酒吧= 100。63〕。
星形胶质细胞是什么?
严格来说，星形胶质细胞是星形GFAP+胶质细胞(图10;Shehab et al.， 1989)在成年哺乳动物和鸟类中，它们在中枢神经系统血管上有末端足(关于一个优秀的综述，见Bignami, 1991)。它们缺乏桥粒，在核髓和室管膜接触消失后，在发育后期通过径向胶质细胞增殖出现(Schmechel和Rakic, 1979)。另一方面，在鱼的大脑(Nona et al.， 1989)和脊髓(Nona and Stafford, 1996)中的GFAP+胶质细胞在成年鱼中保留了它们的径向形态。放射状星形胶质细胞的持续存在可能表明细胞与中枢神经系统脑室室管膜的接触有一定的依赖性。因此，鱼视神经的室管膜结构的缺失很好地解释了为什么星形胶质细胞在这里分化为一种特化形式——网状星形胶质细胞(Scholes et al.， 1992)。
图10所示。用抗金鱼GFAP抗体染色大鼠小脑星形胶质细胞。x100
6.金鱼视神经损伤的轴突再生。
文献中大量的研究证实了Ramon y Cajal(1928)近一个世纪前的观察，即除了少数例外，哺乳动物中枢神经系统中被切断的神经元轴突只能流产发芽，功能恢复甚微。相比之下，周围神经系统(PNS)的神经元有更大的能力重新生长其受损的轴突，并在适当的条件下恢复功能。对于再生能力的这种差异，还无法提出直接而简单的解释。然而，最近的研究证实了Cajal的观点，即中枢神经系统再生的缺陷在于神经元周围的外部环境。这种解释显然不包括低等脊椎动物，特别是鱼类，它们的中枢神经轴突在受伤后被赋予了非凡的自发修复能力，尽管其外部环境与哺乳动物中枢神经系统的许多特征相同。
下面简要介绍了构成哺乳动物中枢神经系统和中枢神经系统环境的组成部分，以及它们对损伤的反应如何分别影响轴突再生的失败和成功。随后，详细分析了损伤金鱼视神经修复过程中发生的事件，强调了病变和远端神经的环境，以及每个区域如何在几个月的时间里适应最初的轴突再生和后来的髓鞘形成。免疫细胞化学和超微结构证据将表明，鱼视神经的再生伴随着一些哺乳动物PNS再生的共同事件，再生轴突周围的中枢神经系统环境积极支持，而不是抑制轴突生长。
7.哺乳动物中枢神经系统轴突的神经胶质环境
中枢神经系统轴突周围环境的组成部分之一是星形胶质细胞。在胚胎发育过程中，星形胶质细胞起着引导轴突生长和神经元发育的作用(Rakic, 1976;条板,1990)。成年人似乎失去了这种能力，其后果是中枢神经系统的损伤会导致组织损伤，从而造成再生障碍。其中一个主要的障碍是胶质疤痕，主要由肥大的星形胶质细胞组成。反应性星形胶质细胞被认为形成了一层物理壁，防止组织受到任何进一步的损伤。然而，这一过程导致神经胶质疤痕的形成，超过这个疤痕轴突就不能再生(Reier et al.， 1983)。最近的研究试图确定神经胶质瘢痕的分子成分，可能在抑制轴突再生中发挥额外的作用。人们认识到，虽然星形胶质细胞可以产生促进生长的分子，如层粘连蛋白，这有助于神经元在发育过程中的附着和迁移，但成年星形胶质细胞似乎也产生一种异质的分子，称为蛋白多糖(蛋白质上附着大量糖残基)，其表达增加在胶质瘢痕中，因此被认为是中枢神经系统轴突再生的化学屏障(Asher et al.， 2001;Chirezi和Fawcett, 2001)。
中枢神经系统轴突再生失败的第二个主角似乎是产生髓磷脂的少突胶质细胞，这一想法最早由Berry(1982)提出。基于组织培养分析的研究表明，少突胶质细胞和至少两种与少突胶质细胞髓鞘有关的不同分子导致生长中的轴突尖、生长锥的崩溃(Schwab和Theonen, 1985)。从分子的角度来看，生长锥的停滞是由于生长锥受体与结合在少突胶质细胞膜上的配体(髓鞘蛋白)的不利相互作用，而蛋白质的中和促进了体内再生(Schnell和Schwab, 1990)。从这些和相关的观察可以得出结论，髓磷脂相关分子是完整成人中枢神经系统中切割轴突再生失败的主要原因之一(Filbin, 2003)。
8.哺乳动物中枢神经系统轴突的神经胶质环境
另一方面，PNS的外部环境既不包含星形胶质细胞也不包含少突胶质细胞。相反，一种细胞类型，雪旺细胞，执行轴突引导和髓鞘形成的双重任务。雪旺细胞也产生基板层(CNS中的层粘连蛋白)，这是一种富含蛋白质的膜，包裹着雪旺细胞-轴突单元，沿整个神经长度形成管状结构。在这些管状结构之间沉积了大量的额外基质，特别是纤维胶原蛋白，它赋予周围神经抗拉强度。许旺细胞被认为为再生轴突提供营养支持，轴突通过附着在由基质分子组成的底物上延伸到其目标，在发育过程中发生的事件重演。在周围轴突再生过程中，细胞和细胞外成分被保留(Martini, 1994);它们从中枢神经系统的缺失一直被认为是该系统缺乏再生能力的原因。为此，许多实验室最近报道，如果将含有存活的许旺细胞的自体周围神经与视神经切断端吻合，则损伤大鼠视神经病变部位附近通常流产的轴索发芽可以被激活，引发有限的轴索再生(Vidal Sanz et al.， 1987;Berry等人，1988a;Keirstead et al ., 1989)。
9.金鱼视神经轴突的神经胶质环境
有趣的是，并非所有脊椎动物都有中枢神经系统轴突再生失败的现象。在低等脊椎动物中，特别是鱼类，中枢神经系统的轴突再生是正常的，并伴随着功能的恢复。许多研究都集中在金鱼的视觉系统上，以寻找为什么它被赋予功能性再生能力beplay体育公司的直接解释，特别是因为它的神经胶质环境似乎是由相同的机构组成的，即星形胶质细胞和少突胶质细胞，这被认为是对成年哺乳动物中枢神经系统再生的抑制。
10.视神经作为轴突再生研究的模型。
视神经是研究中枢神经再生的常用形态学模型。它是一个受限的单向白质束，由星形胶质细胞和少突胶质细胞支持，几乎完全由同一来源的纤维组成，即视网膜神经节细胞产生的视神经轴突。在金鱼中，视神经的损伤会引起神经节细胞的合成代谢反应，这是再生反应的前奏。代谢反应被称为染色质分解，与细胞骨架蛋白的生物合成增加有关(Grafstein和Murray, 1969;奎奇和谢克特，1983年;Perry等人，1985)，所谓的生长相关蛋白或GAP蛋白(Benowitz和Lewis, 1983;Perrone-Bizzozero和Benowitz, 1987)和细胞体中的脂质产物。间隙和脂质由细胞骨架蛋白运输到轴突的切割端，在那里它们被纳入生长锥的膜(Grafstein, 1986)。如果受损的轴突要穿过病灶到达大脑，视网膜神经节细胞对轴突切开术的这种反应是至关重要的。在金鱼中，这一壮举是通过超过90%的切除视网膜神经节细胞存活完成的(Murray, 1982)。 In the frog, retinal ganglion cells also undergo chromatolysis, but only around 50% of retinal ganglion cells survive axotomy and reach the brain; the remainder of the retinal ganglion cells attempt to regenerate but their axons fail to cross the lesion, and consequently die (Dunlop et al., 2002). Significantly, in mammals only a minimal number of damaged axons cross the lesion unaided; virtually all of the axotomised retinal ganglion cells undergo atrophy through programmed cell death or apoptosis (Berry et al., 1988b; Quigley et al., 1995). The programmed cell death is caused by several factors, including absence of chromatolysis, excitotoxicity to glutamate transmitter (Silviera et al., 1994) as well as loss of endogenous and target-derived neurotrophins. Furthermore, a significant number of retinal ganglion cells seem to die because their axons fail to overcome the lesion. The evidence for this comes from studies in which the cut end of rat optic nerve is grafted to a segment of peripheral nerve: axons are able to extend several millimetres beyond the junctional zone, i.e., the lesion, even in the absence of agents that prevent cell death (Vidal-Sanz et al., 1987; Berry at al., 1988a).
上述比较研究虽然强调了在脊椎动物分类群中视网膜神经节细胞对轴突切开术的反应的分级，但也清楚地表明，轴突切开术的视网膜神经节细胞的存活在很大程度上依赖于它们的轴突克服了一个主要障碍——损伤部位。然而，令人惊讶的是，即使是在再生能力系统中，也没有对病变部位进行系统的研究，可能是因为该区域被认为太无序，无法进行有意义的分析。我们已经利用了最近几种特异性抗体的可用性(Nona等人，1989;1990;1992年)观察了金鱼视神经损伤后不久到损伤后几个月的细胞组成。我们的目的是发现内源性胶质细胞，或鞘/隔产生的细胞是否在损伤后不久重新占据病变，可能作为再生轴突穿越病变的支架。在研究过程中，很明显，随着再生轴突延伸到病变以外，穿过远端神经的中枢神经系统环境，也发生了具有指导性的变化，这些事件也将被描述。在整个研究中，术语近端用来表示眼睛和病变部位之间的视神经部分，术语远端用来表示病变和大脑之间的神经。
11.对金鱼视神经的碾压。
视神经被压碎后，至少在4天内，病变表现为两根神经残肢之间的间隙，这两根神经残肢由完整的神经鞘固定。病变中心无组织的狭窄区两侧是一个200um宽的区域，缺乏星形胶质细胞，如GFAP、B7和Pax-2免疫反应性所示，只包含少量细胞，其中大多数是有丝分裂(BrdU+)，似乎来自存在类似细胞的鞘/隔。在此阶段，髓磷脂破坏在近端残端或远端几乎不可见(Nona et al.， 1998)。重要的是要认识到，本研究中描述的病变类型不仅会导致轴突的分离，也会导致局部星形胶质细胞的破坏。换句话说，由于挤压伤，神经束结构的连续性被破坏(图11)。
图11所示。。压碎后4天金鱼视神经纵切面染色。星形胶质细胞沿着神经的长度很好地显示出来，除了在被挤压伤破坏的损伤部位。酒吧= 100嗯
在接下来的10天里，鞘/隔中有大量的有丝分裂细胞聚集，延伸到病变的核心(图12)，然而，仍然没有星形胶质细胞，不像在近端和远端残肢(和视网膜)中，星形胶质细胞表达的GFAP免疫活性水平高于未受伤的神经，这表明中枢神经系统组织受到损伤。
图12所示。视神经挤压后7天，再生轴突(a)延伸至挤压部位(C)，同时鞘/隔(b)有丝分裂细胞到达。Bar = 40um。与图13比较
病变中有丝分裂细胞的出现与轴突(IF145+)从近端残端进入病变的强烈再生相一致，显然没有受到散布在该区域的点状髓磷脂碎片的干扰(图12)。然而，损伤后14天，损伤处不再有碎片，呈现半透明外观，与两个神经残肢的不透明形成对比(Nona, 1998;Nona等人，1998)。
要解决的一个重要问题与早期病变的细胞密度有关，以及再生轴突穿过病变的方式。无星形细胞病变中的细胞被隔离素IB4强烈染色(图13)，隔离素IB4已被用作大鼠(Streit et al.， 1987)和两栖动物(Naujoks-Manyeuffell, 1994)小胶质细胞/巨噬细胞的一般标记物。
图13所示。7天病变中星形胶质细胞(GFAP -)的缺失(a)吸引鞘中的IB4+单核细胞(b)。Bar = 100um
然而，在缺乏更具体的标记物的情况下，使用EM进行了一项仔细的研究，目的是识别病变中的细胞。研究明确显示，早期病变中的大多数细胞是吞噬性巨噬细胞，与远端残端小胶质细胞不同，因为它们的形态以及细胞质中存在大量的髓磷脂碎片(图14)。
第一次看到吞噬细胞是在损伤后4天，3天后达到峰值，与病变周围再生轴突的出现一致。BrdU+细胞的数量也在这个时候达到峰值，表明巨噬细胞数量的增加是由于增殖和招募，可能是由坏死组织的有丝分裂信号介导的。事实上，巨噬细胞局限于中枢神经系统组织被破坏的病变部位，而不会渗透到退化的远端残端，中枢神经系统环境占主导地位，这一观察结果已被其他工作者证实(Colavincenzo and Levine, 2000)。到第3周，病变的细胞密度极低，仅在鞘/隔中可见装载髓磷脂碎片的吞噬细胞，裸露的轴突是病变的标志。在裸露的轴突中发现的细胞有几个特征使人联想到未成熟的胶质细胞:结构良好的核仁和延伸到轴突区域的短细胞质突起(图15)。这些细胞后来被鉴定为许旺细胞前体，稍后将予以说明。
图15所示。3周病变的EM。再生的轴突构成了病灶的大部分，除了存在结构良好的核仁和较短的细胞质突起(->)。x 28 k。与图19比较
病变处巨噬细胞的早期出现可能在几个方面对轴突的生长有重要影响。(1)如果髓磷脂碎片在鱼视神经体内抑制轴突生长，就像在体外一样(Sivron et al.， 1994;然而，参见Bastmeyer et al.， 1991)，那么巨噬细胞通过清除轴突再生路径上的抑制分子发挥了关键作用。(2)巨噬细胞释放生长辅助分子如NGF可进一步促进轴突的生长，NGF在病变中的所有IB4+细胞中均有表达(Nona，未发表结果)。已知NGF可以促进哺乳动物PNS的再生(Heumann等，1987;Brown et al.， 1991)。(3)巨噬细胞可能以更直接的方式帮助轴突在病变部位的延伸:每簇再生轴突的簇数从几个到100个或更多，通常与生长锥相关，在巨噬细胞的周边可见，它们似乎是生长轴突的桥接基质或地毯，其方式类似于在青蛙受损视神经中观察到的(Dunlop et al.， 2002)。换句话说，病变中的巨噬细胞除了具有吞噬作用外，还具有促进生长和物理底物的作用，以协助轴突克服病变。值得注意的是，病变中星形胶质细胞的缺失意味着内源性神经胶质细胞不能作为轴突再生的桥梁，其他工作者也指出了这一点(Levine, 1991;Blaugrund等人，1993年; Hirsch et al., 1995).
上述结果似乎表明，鱼类视神经病变部位与哺乳动物的PNS之间存在功能上的相似之处，在PNS中，损伤后会有吞噬性巨噬细胞迅速涌入，这是成功再生的前驱(Griffin等人，1992;佩里和布朗，1992年;赫施伯格和施瓦茨，1995)。相比之下，在受损的大鼠视神经中，只有有限的巨噬细胞募集，并由此可见碎片清除(Perry等人，1987年)，这一现象被归因于驻在神经胶质细胞释放的抑制因子(Hirschberg和Schwartz, 1995年)。为了克服这种不平衡，Schwartz和同事将先前在坐骨神经碎片存在下培养的单核细胞引入大鼠横断视神经，以评估巨噬细胞有效清除碎片对轴突再生的影响。研究表明，与未治疗的对照神经相比，治疗神经视网膜神经节细胞轴突再生的数量是治疗神经的15倍，从而证实了巨噬细胞在轴突再生中的重要性(Lazaraov-Spiegler at al.， 1996;Rapalino等人，1998)。在受伤的鱼视神经中，除了吞噬性巨噬细胞外，早期病变中还含有非吞噬性颗粒状巨噬细胞，这是在金鱼视神经中发现的一种独特的细胞类型(Wolburg, 1981;Battisti等人，1995)。如图7所示，这些细胞通常位于鞘/隔膜中; their appearance in the lesion is due to the local disruption of nerve’s fascicular pattern and by implication the astrocytic integrity, and strongly suggests that the phagocytic macrophages too are derived from the sheath/septae (see Figure 14). Interestingly, the status of the early lesion as a tissue with PNS characteristics was placed beyond doubt when Schwann cells took up residence in older lesion (see later).
值得注意的是，受伤的金鱼中枢神经系统碎片的迅速清除不仅局限于视神经，还发生在视道(Nona, 1995)和脊髓(Nona and Stafford, 1996)。和受伤的视神经一样，视神经束和脊髓中的再生轴突使用吞噬细胞，而不是星形胶质细胞，作为穿过病变的支架。
12.鱼的视神经vs大鼠的视神经。
鱼视神经受损的轴突能轻易地穿过病变部位，这与大鼠视神经受损的情况形成鲜明对比，在大鼠视神经损伤中，受损的轴突试图穿过病变部位的尝试总是以失败告终。如前所述，髓磷脂蛋白是成人中枢神经系统受损轴突再生失败的主要原因之一，其作用已被大量强调。然而，最近的一些观察结果支持这样一种观点:少突胶质细胞/中枢神经系统髓磷脂对轴突生长的抑制并不是为什么哺乳动物中枢神经系统轴突在损伤后不能再生的全部答案。例如，髓磷脂抑制假说并不能解释为什么轴突不能通过没有髓磷脂的灰质再生。同样，BW突变大鼠的光纤，其少聚胶质细胞和中枢神经系统髓鞘缺失，在纯星形细胞环境中无法再生(Berry et al.， 1992)。因此，一些权威人士重新开启了“抑制”的争论，他们断言星形胶质细胞而不是少突胶质细胞是中枢神经系统轴突再生失败的主要原因(Raisman, 2004;Silver和Miller, 2004)。
Berry及其同事对大鼠视神经轴突再生的细致研究强调了这样一个事实:星形胶质细胞和中胚层成分(成纤维细胞和胶原蛋白)组织成包裹近端和远端残端疤痕的不可穿透的胶质细胞限制层，这主要是因为受伤的轴突似乎无法启动早期再生尝试，通常在受伤后5天内(Berry等人，1996)。此外，如果提供足够的营养支持，受伤的视神经轴突可以克服胶质瘢痕，延伸到髓磷脂碎片的环境中。通过将含有存活的许旺细胞的周围神经片段作为营养支持来源插入玻璃体，同时挤压视神经，Berry和同事观察到10%的受伤轴突能够穿过病变并延伸4毫米到远端节段(Berry et al.， 1996)。有人认为，周围神经植入物向玻璃体中分泌营养因子，然后被视网膜神经节细胞吸收并运输到轴突尖端，从而在星形胶质瘢痕形成之前刺激其在病变处的快速生长。早期的研究中，将含有存活的许旺细胞的周围神经移植到大鼠视神经切端，在视网膜神经节细胞存活和轴索再生方面，也得到了类似的结果，超出吻合器的位置，即进入周围神经(Vidal Sanz, et al.， 1987;贝里等人，1988)。这些结果并没有反驳神经胶质瘢痕可能以某种方式抑制轴突生长的观点。然而，他们确实认为存活的雪旺细胞所产生的营养影响能够抵消有限尺寸瘢痕对轴突生长的抑制作用。换句话说，被切断的轴突的再生能力取决于轴突的内在再生能力和周围环境的允许度之间的平衡。
在受伤的鱼视神经中，在没有外部操作的情况下，情况似乎有利于视网膜神经节细胞存活和强劲的轴突生长。髓磷脂碎片的清除是由吞噬巨噬细胞完成的，吞噬巨噬细胞的存在刺激了早期和健壮的轴突再生，从而确保残端周围的星形胶质细胞，尽管明显肥大，蛋白多糖表达升高(Battisti等，1995)，但不会组织成一个不可穿透的限制膜。相反，无论是在近端神经的边缘，还是在变性的远端神经的整个过程中，随着再生的轴突遇到等待的星形胶质细胞，在鱼视神经正常发育和生长过程中发生的事件重演，受损的视神经束型逐渐恢复(cf. Scholes et al.， 1992)。
13.金鱼视神经病变远端再生。
损伤后约10天，再生的轴突开始从损伤部位出现，进入远端神经，面对由肥大的星形胶质细胞、髓磷脂和轴突碎片主导的环境。在这种明显混乱的环境中，轴突再生的过程最好使用EM (Nona et al.， 1998)来跟踪。
起初，在肥大星形胶质细胞的放射状突起中出现了小群的新轴突，其中也有散布的髓磷脂碎片。星形胶质细胞的突起由桥粒染色体连接，形成无数不规则的环，将新到达的轴突包围成松散的束(图16)。
图16远端神经顶端的高突星形胶质细胞(A)通过桥粒(à)连接，包围从病变处出现的再生轴突，形成离散束。星形胶质细胞，而不是小胶质细胞(m)含有髓鞘螺旋。注意极限膜(L)的完整性(加倍à)。x 20K
14天后，这些细胞膨胀成大束紧密相连的轴突，被层状星形胶质细胞突起的带状带包围并相互分隔。早期随意分布的髓磷脂碎片，现在整齐地局限在这些束的外围，在星形细胞带旁边和里面(图17a)。
挤压后14 - 25天，神经远端边缘的外观使人联想到挤压后早期的近端边缘:1)星形胶质细胞径向突起包裹着轴突束，从而划分出新的神经束，2)髓磷脂碎片主要局限于神经束的边缘，旁边是穿插的星形胶质细胞突起。在更远的地方，旧的束状结构完全丢失，大量的碎片仍然存在，主要存在于星形胶质细胞的突起中，在小胶质细胞中看到的碎片少得惊人，这一发现已被其他研究证实(Colavencenzo和Levine, 2000)。到达交叉的早期轴突总是出现在无碎片的区域，或被星形胶质细胞突起包围。
大约43天，几乎没有髓磷脂碎片残留，再生神经的细胞结构开始与正常神经相似，星形胶质细胞过程将组织分裂为胶质通道/隔室，从而恢复神经束状结构。这种模式发生在轴突再植之前(图17b)，这是一个漫长的过程，需要数周才能接近完成，在神经损伤约40天前很少观察到，也就是说，再生轴突穿过病变数周后(Wolburg, 1981;Battisti等人，1995年;Nona等人，2000)。在这项研究中，几乎没有证据表明在挤压后50天左右发生了再鞘化。然而，到了90天，几乎所有远端神经的新轴突都被少突胶质细胞有髓鞘化，与正常组织非常相似(图21b)，但与病灶中的重鞘化完全相反(见下)。
需要强调的是，尽管金鱼的周围神经和视神经在结构上有相似之处，都由大量的圆柱形小管或隔室组成，但这两个系统的轴突再生机制却截然不同。在周围神经的再生中，生长锥只在与雪旺管基板的内表面接触处发现(Scherer和Easter, 1984)。然而，在视神经再生过程中，新的轴突(本研究)，在其生长锥(Easter, 1987)之前，只在星形胶质细胞束的深部和其他轴突中发现。这表明，在再生过程中，星形胶质细胞而不是基底层支持轴突的生长，这种与星形胶质细胞形成的模式相互作用，形成排除退化髓鞘碎片的胶质通道，可能极大地促进随后许多轴突的生长(Nona et al.， 1998)。
在本研究中，假设出现在远端视神经的先驱轴突，在所有的可能性中，不仅会遇到星形胶质细胞，而且还会遇到髓鞘碎片。这种混合环境似乎没有破坏轴突再生的过程，这在很大程度上要归功于生长锥的旺盛生长以及髓磷脂碎片的特征。例如，在鳟鱼中，CNS髓鞘缺乏哺乳动物蛋白PLP，但含有两种蛋白质IP1和IP2，这两种蛋白质与PNS髓鞘蛋白P0免疫相关(Jeserich et al.， 1990)。在此基础上，可以认为鱼的髓磷脂蛋白与在PNS中发现的髓磷脂蛋白具有类似的特性，已知在体外不抑制神经突起的扩展(Schwab和Theonen, 1985)。然而，最近的研究已经证实，鱼的中枢神经髓鞘在体外确实含有抑制轴突延伸的蛋白质，这与哺乳动物的类似(Sivron等，1994)。
14.雪旺细胞对再生金鱼视神经轴突损伤的髓鞘化作用。
到目前为止，大部分的重点都放在了病变中一般细胞的缺乏，特别是星形胶质细胞的缺乏。到第7天，大量的有丝分裂细胞聚集在病变中，被鉴定为巨噬细胞，一周后，由于吞噬细胞迅速清除碎片，然后分散到鞘/隔膜中(见上文)，其数量大大减弱。在接下来的几周内，病灶的分裂率并不比神经的其他部分大。
然而，在神经损伤后43天左右，病变中出现了第二波由大量分裂的BrdU+/S100-细胞组成的波(Nona, 1998;Nona等，1992;2000)。经过几周的时间，分裂细胞的数量逐渐减少，取而代之的是S100+细胞，其细长的细胞核和双极性形态与周围神经中的雪旺细胞完全匹配。90天时，病变中几乎没有BrdU+细胞，但病变中充满了S100+细胞(图18)。
两种鱼源性髓鞘蛋白的抗体(中央髓鞘36K和外周/中央髓鞘6D2;Jeserich和Waehneldt, 1986)的研究证明了在确认视神经病变中这些以前未报道的细胞的身份方面是非常宝贵的(Nona等人，1992;2000)。在90天视神经切片中，36K抗体不能完全识别病变中的髓磷脂，但在近端和远端神经中均有明亮的中央染色。另一方面，6D2抗体可以识别病变中的髓磷脂和整个视神经。值得注意的是，S100+细胞的出现与病变中6D2的表达一致，两者的对应性非常明显。6D2的表达预示着轴突再髓化的开始，这一观点得到了一些研究的支持，这些研究表明，在鳟鱼中枢神经系统游离细胞群中，髓鞘相关抗原的最早表达与特定大脑区域中髓鞘纤维的首次出现相一致(Jeserich等，1990)。我们的观察结果也与哺乳动物PNS的观察结果一致，S100的表达标志着从前体到成熟的雪旺细胞的过渡，并与髓鞘形成的开始相一致(Jessen和Mirsky, 1999)。
进一步支持病变细胞为雪旺细胞的证据来自于超微结构研究:首先，细胞与有髓鞘的轴突形成1:1的联系，每个轴突单元被基板包围，因此类似于PNS的雪旺细胞。其次，与近端和远端残肢组织排列紧凑相反，病变中含有大量的胶原和细胞外空间，这是PNS组织的特征。第三，病变环境中不包含任何在神经其他部位定义中枢神经系统环境的元素，即星形胶质细胞(图21a)。
15.金鱼视神经再生中的雪旺氏细胞来源。
尽管在作者和他的同事研究的每一种损伤视神经病变中都观察到雪旺细胞的出现，但雪旺细胞的来源和它们在病变中的到达直到最近才被解决。在正常的中枢神经系统组织中，异位的许旺细胞很少见。它们被星形细胞突起排除，星形细胞突起排列成胶质细胞限制素，形成中枢神经系统和中枢神经系统之间的边界。因此，在目前的研究中，认为许旺细胞对病变的定植，与早期巨噬细胞对病变的定植一样，是星形胶质细胞限制素破坏的结果并非不合理(见图14)。这一观点的支持来自于对两个或两个以上相邻病变的视神经的研究，研究表明星形胶质细胞被破坏的面积越大，雪旺细胞侵犯的程度就越大。这种许旺细胞侵袭和星形胶质细胞破坏程度之间的相关性也在局部注射胶质毒素剂后的大鼠脊髓中被描述过(Blakemore, 1975;1983)。
如前所述，金鱼视神经的一个特征是它被结缔组织隔膜交错，结缔组织隔膜是神经鞘的组成部分。这种排列在纤维阵列的轮廓内形成了间充质细胞和毛细血管网络。这种被排除在中枢神经系统组织内部的未知混合物，可能很好地包含神经嵴起源的细胞，并且，在神经胶质限制细胞破坏的情况下，该模式很好地部署在局部提供它们作为前体许旺细胞(见图15)。在这种情况下，有趣的是，异位许旺细胞从未在神经束边界之外被观察到——这条线也定义了视神经中网状星形胶质细胞的界限(Nona 1995)。我们对金鱼视神经病变部位进行了详细的超微结构研究，以追踪其视神经中的前体细胞雪旺细胞。
对损伤视神经的仔细研究，从14天到3个月，证实较年轻的病变确实包含偶尔的细胞(图15)，有几个细长的细胞质片，在再生的裸轴突之间穿插，它们共同包裹轴突(图19)。在这方面，这些细胞与在大鼠后腿神经中发现的前体细胞许旺细胞有惊人的相似之处(见Jessen et al.， 1994)。早期病变中没有结缔组织间隙和细胞外基质，此处的组织由于含有大量轴突而保持致密。在较老的病变中，单个细胞与轴突呈单一关系，但这种情况在病变后约40天之前很少发生。
图19所示。视神经损伤后28天病变部位的EM图。前体许旺细胞延伸细胞质过程，单独或共同吞噬再生的裸轴突。x 19.8 k
然而，持续地，病变在50天左右开始呈现出周围神经组织的特征。与细胞1:1结合的轴突开始获得髓磷脂，这些单位总是被胶原蛋白基质包围，形成贯穿组织的“河流”(图20)。
图20。视神经损伤后50天病变部位。雪旺氏细胞开始形成髓鞘，有些细胞与轴突成1:1的比例(a)。注意自始至终胶原蛋白的丰富(à)。x 21.5 k
前体雪旺细胞分化成髓鞘细胞的延迟与病变中S100+/6D2+免疫反应性的晚出现很好地对应，这意味着中枢(前面讨论过)和外周髓鞘形成同步开始。此外，正如已经描述的远端神经，病变中的髓鞘形成也是一个漫长的过程。然而，90天后，髓鞘化雪旺细胞定植于病变部位(Nona et al.， 1990;2000年)，构建了一段完美的周围神经组织插入再生的视觉通路(图21)。
图21。金鱼视神经挤压后90天病变部位(a)和远端神经(b)的EM图。(a)轴突被雪旺细胞髓鞘化(S)，组织中含有大量胶原基质(*)。(b)髓鞘形成为中心型，星形胶质细胞(à)在组织中普遍存在。x 26 k
16.金鱼视神经延迟重髓鞘形成的思考。
我们将观察到的与再生鱼视神经中髓磷脂形成有关的现象解释如下:雪旺细胞产生于少量持续分裂的方正细胞，这些方正细胞在早期不明显地定植在病变处，而不是在再生的晚期大量扩张。为了区分这两种可能性，在第二次视神经损伤后，对已建立的许旺细胞进行了轴突再生的挑战，但它们只在髓鞘形成开始前立即开始分裂，大约45天，与新病变中的许旺细胞分裂峰值同步(Nona et al.， 2000)。因此，与哺乳动物PNS中受损轴突的迅速反应相反，雪旺细胞在轴突再生的第一次出现时就表现出分裂(Pellegrino和Spencer, 1985)。因此，对鱼视神经的观察明确地确定了在最初轴突通过病变生长几周后发生的有丝分裂信号的延迟波。
因此，鱼视神经中的异位许旺细胞符合中枢神经系统一般特征的髓鞘形成时间表，因此少突胶质细胞的髓鞘形成开始于发育的晚期，在不同的时间、不同的途径(Schwab和Schnell, 1989)。髓鞘形成的漫长时期与视神经再生的关键时期相对应，当顶膜轴突末端最初的无序形态被细化为精确的点对点图(Schmidt, 1990)。
推测，髓磷脂的形成是由单个视神经轴突在细化过程中的某个阶段发生的目标相关变化触发的。在重新支配视盖神经的无序过程中，一些轴突可能从一开始就比其他轴突更容易将其最初广泛的分支缩回成聚焦的视网膜位树杈:这些轴突可能首先有髓鞘，而位置较差的轴突需要更长的时间(Myers and Kageyama, 1999)。换句话说，髓鞘形成是在纤维对纤维的基础上进行的，每根纤维在其长度上不断地有髓鞘化(Nona等人，2000年)。金鱼的视觉通路非常适合测试这个假设(图22)。
图22。金鱼视神经的蒙太奇从眼睛后面(最左)到视道隐窝(右)，以说明组织的可操纵性。S100染色细胞有3个不同区域。中心区域含有雪旺氏细胞，这是180天前病变的结果。左侧为较年轻的病变，90天大，也充满雪旺氏细胞。雪旺细胞的两侧是中枢神经系统的区域。髓鞘脱除在整个神经同步开始。虚线(à)以外是视道隐窝的星形胶质细胞胞体。Ref。57
17.结论。
在这篇评论中，我们演示了鱼视觉系统对操作的鲁棒性。beplay体育公司被切断的视网膜神经节细胞轴突可以通过神经胶质环境启动不止一轮的再生，这种神经胶质环境与哺乳动物的神经胶质细胞有许多相同的物理和分子特性，但结果完全不同。
星形胶质细胞和髓磷脂都被认为是导致哺乳动物轴突再生失败的原因，但它们都没有阻碍鱼视神经的轴突再生。相反，星形胶质细胞对损伤的反应具有很大的可塑性，不是通过形成一大片相邻的不可穿透的膜，而是通过将新的轴突紧密地包裹成束，并在这个过程中将髓磷脂碎片运送到外围，在那里它被吞噬，不是被小胶质细胞，而是被星形胶质细胞。
然而，如果不是受损的轴突在入侵的巨噬细胞的帮助下，在清除损伤部位的碎片，并充当重新生长的轴突的支架，这一切都不可能发生。鱼的光学纤维可以适应多种类型的环境，在较老的病变中进一步证明，雪旺细胞定植形成一个完美的PNS组织嵌入中枢神经系统组织。因此，切断的鱼中枢神经轴突利用来自中枢神经系统的神经胶质细胞和中枢神经系统环境进行修复。
这些发现可能对哺乳动物的轴突再生有意义。现在已经认识到，通过植入反应性巨噬细胞，促进受损大鼠视神经的吞噬率，损伤以外的再生轴突数量会大幅增加。通过提供来自雪旺细胞的因子，可以观察到类似的反应，这些因子可以提供给视网膜神经节细胞，也可以作为植入物应用到轴突的切断端。因此，对鱼类和其他再生物种的研究可以为克服哺乳动物再生的许多障碍提供策略，并最终成功地修复人类的视神经。
视网膜神经节细胞轴突再生过程中尚未解决的一个主要问题是最初的轴突切开术导致90%的视网膜神经节细胞死亡。显然，如果要形成有意义的视网膜位图，必须挽救大量的细胞(Sauve et al.， 2001)。进化论已经沿着这条路线进行了一项实验，其结果非常有趣。爬行动物的视神经能有效地再生，但由于某种原因，顶盖图的精细化未能发生:轴突末梢无限期地在顶盖表面上呈弥散排列，动物永远无法恢复视力(Dunlop et al.， 2004)。
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| 作者 萨姆医生:诺娜出生于美索不达米亚北部(今伊拉克)。17岁时，他获得了去英国学习的奖学金。1968年，他以优异的成绩毕业于皇家化学研究所，并于1971年在曼彻斯特大学r·n·哈斯泽尔丁教授的指导下完成了化学博士学位。在有机氟化学领域进行了一段愉快的研究之后，他加入了约翰·克朗利-狄龙教授的团队，他的团队正在研究低级脊椎动物视觉系统的修复过程，这促使他进入了神经科学领域。beplay体育公司Nona博士和他的同事们已经创造了一组针对金鱼的抗体，他们用这种抗体非常有效地识别了金鱼视觉系统轴突再生的几个重要阶段。beplay体育公司他与伦敦大学学院的John Scholes博士进行了卓有成效的合作，旨在了解异位雪旺细胞在中枢神经系统环境中的行为。最近，Nona博士移居悉尼，目前在澳大利亚新南威尔士大学视光与视觉科学学院担任访问学者。 |
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