伊夫·索夫和弗雷德里克·加拉德
1.简介
“一旦发育结束,轴突和树突的生长和再生的源泉就不可逆转地枯竭了。在成年人的中枢,神经通路是固定的、终了的、不可改变的。万物皆有可能死亡,万物皆有可能再生。如果可能的话,应该由未来的科学来改变这一苛刻的规定。在崇高理想的鼓舞下,它必须努力阻止或减缓神经元的逐渐衰减,克服它们之间连接几乎不可战胜的刚性,并在疾病切断了密切相关的中枢时,重新建立正常的神经通路。(Santiago Ramon y Cajal, 1913-14)。
图1 Santiago Ramon y Cajal工作时的情景(From Cajal Institute;http://www.cajal.csic.es/)
在Ramon y Cajal远见卓识的工作完成90多年后,我们仍然无法解开成年哺乳动物中枢神经系统(CNS)再生的巨大谜团。视网膜变性导致的光感受器和视网膜神经节细胞(RGCs)的丧失在很大程度上仍然是无法治疗的,尽管最近的实验工作开始为这些毁灭性的情况提供可能的解决方案。其他无法治疗的导致失明的病理包括中枢神经系统视觉中枢或投射通路的病变。目前有两种基本的实验方法用于解决这两个问题。一种是通过替换(通常是胎儿)神经组织来重建失去的神经回路,另一种是试图减缓退化的速度。
2.初级视觉通路的重建
在没有任何实验干预的情况下,哺乳动物成年中枢神经系统的神经病变只会产生有限而短暂的芽育失败,然后导致切除的神经元死亡。与此形成鲜明对比的是,哺乳动物的周围神经系统(PNS)和未成熟的中枢神经系统,以及冷血脊椎动物的成熟中枢神经系统,在受伤后都显示出不同程度的成功自发再生。实验性修复策略的发展依赖于从这些系统中学到的经验教训。结合解剖学追踪和免疫组织化学方法的进步,这些策略揭示了成年哺乳动物中枢神经系统的再生和突触形成的惊人能力。例如,Albert Aguayo博士及其同事使用了一种实验方法(So and Aguayo, 1985;Vidal-Sanz等,1987;Aguayo et al., 1991)基于PNS的再生依赖于神经管中存在的许旺细胞提供的许可环境的概念。他们认为成熟中枢神经系统中缺乏这种允许环境是再生失败的原因。因此,他们假设来自成熟中枢神经系统的受损神经元如果被放置在离雪旺细胞很近的地方,可能能够再生轴突。事实上,这个假说早在一个多世纪前就由Ramon y Cajal提出,并在1907年被Tello在一系列兔子实验中验证(图2)。 There was a suggestion that retinal axons could regenerate after axotomy if the cut optic nerve end was anastomosed to a sciatic nerve graft (Tello, 1907). The lack of anatomical tracers at that time did not allow us to see whether such regenerating axons were indeed of CNS origin, namely from retinal ganglion cells (RGCs). The indisputable proof that some CNS neurons do have this regenerative potential had to wait until specific axonal tracing techniques became available in the late 1970s (Richardson et al., 1980; David and Aguayo, 1981). Further work applied to primary visual pathways showed that if directed into the brain (Fig 3), regenerating RGC axons were able to re-establish connections in visual centers of the brainstem (Vidal-Sanz et al., 1987). These connections appeared capable of transmitting visual information (Keirstead et al., 1989; Sauve et al., 1995).
神经再生依赖于宽松的环境这一概念并不能单独解释为什么大多数成熟的哺乳动物中枢神经系统神经元不能再生轴突。例如,在没有像Nogo这样的轴突髓鞘相关生长抑制剂的情况下,轴突发芽本身并没有得到改善(Kim et al., 2003)。轴突生长抑制剂在轴突再生中的作用仍然是一个有争议的问题(Raisman, 2004)。在制定实验策略时,必须考虑其他因素,如轴切断术诱导的细胞死亡和继发性退化(Schwartz, 2004a),疤痕形成(Rhodes和Fawcett, 2004),以及神经元本身固有的因素。我们知道,大多数中枢神经细胞在早期发育的特定时刻失去轴突再生能力,甚至在髓鞘形成之前(Chen et al., 1995;Shewan等,1995;Bouslama-Oueghlani等人,2003)。
针对重建视觉回路的大量和不同的实验(下面将讨论一些)都揭示了一系列的困难,如:1)在发芽和/或再生轴突之间,或在移植物和宿主之间建立一个允许的界面;2)提供适当定向轴突生长的最佳条件;3)获得足够数量的轴突生长以维持正常功能;4)限制或控制局部神经对初始损伤的反应,如细胞死亡,这本身可能减缓有效恢复。所有这些工作的中心是视觉功能应该作为成功的标准(见第8节)。
3.中枢神经系统通路病变后功能恢复的要求
在任何神经元系统中,轴突中断后失去的功能的恢复取决于以下前提条件的满足:
1)切除神经元存活及预防继发性退变
2)轴突切开术后神经元的轴突延伸
3)再生轴突向适当目标的引导
4)靶神经支配和受体神经元突触形成
5)再生传入引起的靶神经元超阈值激活
6)恢复有序的功能连接
7)局部及下游线路的保存
视网膜结球通路特别适合解决上述问题,至少有三个原因:1)RGC轴突通过视神经投射到上丘(SC),这很容易损伤、替换和解剖追踪;2)由于rgc是由光激发的,它们可以在生理上被选择性地刺激,而不需要使用选择性较低的电脉冲来同时激发其他通路;3)完整的RGC轴突优先在SC的浅层树上生长,在上面形成视网膜的点对点表征(Siminoff et al., 1966;Tiao和Blakemore, 1976;Finlay等人,1978)允许使用形态学或生理学方法将再生通路与完整通路进行比较。
我们将通过使用中断的视网膜结肠通道和尝试使用PN移植物取代视神经重建的例子来回顾这些要求可以达到的程度。简而言之,视神经受损后,视神经轴突再生的潜力是通过对仓鼠的研究首次发现的,在仓鼠中,视神经被切断,周围神经移植物植入视网膜光纤层(So和Aguayo, 1985)(图3)。视神经轴突生长在神经移植物中,在这种情况下,对猫的研究表明,解剖学和生理学上的主要分类都有助于再生生长(Fukuda等人,1998)。随后的实验(Villegas-Perez et al., 1988)改进了该方法,并能够显示高达10%左右的正常视神经投影能够再生成神经移植物。如果神经移植物的另一端被放置在适当的大脑区域,部分轴突可以到达正常由它们支配的区域(Vidal-Sanz et al., 1987;Carter et al., 1989)。如果中央残端被放置在视觉中心附近,轴突在该区域内形成末端分支和突触(Aviles-Trigueros et al., 2000)。如果将轴突置于距离视觉中心较远的位置,轴突能够通过脑干生长6毫米,到达视觉输入的特定目标,在此过程中忽略了其他大脑区域,包括在手术过程中失去主要输入的区域(Carter et al., 1989)。虽然还没有对再生轴突的拓扑结构进行解剖研究,但生理实验(Sauve等人,2001a)表明,虽然没有看到正常视网膜罩投影中所遇到的精确映射,但有迹象表明,视野的鼻-颞区表征倾向于沿SC轴的喙尾方向适当排列。这是否足以使动物能够执行需要地形编码信息的行为,如头部跟踪,尚不清楚。进一步的可能性,某种训练方案可能提高地图的紧密性也没有被探索,但这种准备确实有助于这种探索。
4.促进切除rgc的存活
a)视神经横断后RGCs死亡
成年哺乳动物视神经发生完全眶内病变后,大部分rgc会在2周内丢失(Villegas-Perez et al., 1988, 1993;Berkelaar等,1994;Peinado-Ramon等人,1996)。切除的RGCs在病变一周后开始死亡,通过程序性细胞死亡。这个过程被称为凋亡,也是rgc在发育过程中自然发生的细胞死亡的原因。发生凋亡的细胞,如切除的RGCs,其特征是其细胞核的凝结、DNA碎片化和凋亡小体的形成(Berkelaar et al., 1994;奎格利,1995)。导致切除的RGCs凋亡死亡的途径包括caspases 3、8、9和CPP32-like的激活(Kermer等人,1998,1999b, 2000a;Weishaupt等,2003;张等人,2004)和p38丝裂原激活蛋白激酶p38MAPK (Kikuchi等人,2000)。 The inhibition of either or all of these caspases (Chaudhary et al., 1999; Kermer et al., 1998, 1999a, 2000a) or of p38MAPK (Kikuchi et al., 2000) enhances the survival of axotomized RGCs. Furthermore, optic nerve transection leads to the elevation of proapoptotic protein Bax and the decrease of the antiapoptotic proteins Bcl-2 and Bcl-X (Isenmann et al., 1997). The overexpression of Bcl-2 in transgenic mice has been shown to protect RGCs for axotomy-induced death (Bonfanti et al., 1996; Chierzi et al., 1998). Finally, transfection of RGCs with the X-linked inhibitor of apoptosis or with the caspase inhibitor p35 can both protect RGCs from axotomy-induced cell death (Kugler et al., 2000). The conclusion from these findings is that axotomy-induced death of RGCs involves the activation of not only one but several apoptotic pathways. Therefore, strategies aimed at preventing the death of axotomized RGC would have to target multiple pathways.
b)防止切除rgc死亡的策略
大多数预防RGC死亡的策略包括通过细胞基础治疗或通过基因转染外源提供各种营养因子(评论见:Yip and So, 1998;崔等,2000;Weishaupt和Bahr, 2001;Koeberle和Bahr, 2004)。向切除的rgc提供神经营养因子的基本原理是,它们的死亡可能与逆行提供的营养因子(如BDNF)从其SC靶细胞的丢失有关(Quigley等人,2000;Caleo等人,2000年;Spalding等人,2004)。轴切RGCs可以通过实验性地向视网膜提供BDNF来挽救,无论是通过玻璃体内注射(Mey和Thanos, 1993;mann - robaey等,1994;Peinado-Ramon等,1996; Klocker et al., 1998) or via gene transfection of retinal cells (Di Polo et al., 1998). Furthermore, transfection of retinal cells with the high affinity BDNF receptor TrkB also enhances the survival of axotomized RGCs (Cheng et al., 2002). Axotomized RGCs have also been rescued by the experimental addition of several other neurotrophic factors (some of which having additive effects with each other): neurotrophin NT-4/5 (Cohen et al., 1994; Peinado-Ramon et al., 1996); NGF (Carmignoto et al., 1989); GDNF (Klocker et al., 1997; Koeberle and Ball, 1998; Yan et al., 1999); Neurturin (Koeberle and Ball, 2002); and CNTF (Mey and Thanos, 1993; Weise et al., 2000; Watanabe and Fukuda, 2002; Cui and Harvey, 2000). Several growth factors mediate their action by binding to their specific receptors and activating the mitogen activated protein kinase (MAPK) and phosphatidylinositide-3-kinase (PI3K) transduction cascade pathways. For details on secondary messengers and factors interfering with these cascades see reviews by Kaplan and Miller, 2000; Patapoutian and Reichardt, 2001; Koeberle and Bahr, 2004. In brief, neurotrophic factors may prevent axotomy-induced RGC death by interfering with caspase pathways and by promoting the expression of pro-survival genes.
迄今为止所测试的神经营养因子对切除的RGCs的生存影响都是短期的,这表明营养消退不是切除的RGCs凋亡的唯一触发因素。轴突运输的封锁(Fagiolini et al., 1997)对新生大鼠RGCs的死亡影响极小。其他因素已经被确定,其中包括,在RGC轴切开术后Muller细胞诱导型一氧化氮合酶(iNOS)的上调(Koeberle和Ball, 1999)。对NOS的抑制已被证明可以促进切除的rgc的存活(Koeberle和Ball, 1999),当与BDNF联合使用时,它会增强这种神经营养因子的作用(Klocker等人,1998)。调节小胶质细胞和巨噬细胞的活性也被证明对切除的rgc的存活有影响(Thanos等人,1993年,Raibon等人,2002年;Koeberle等人,2004)。
最后,研究人员使用一种称为“保护性自身免疫”的疫苗接种方法来预防轴切开术引起的RGC死亡(综述见Schwartz, 2004b)。米哈尔·施瓦茨博士和他的同事最近证实,居住在中枢神经系统受损部位的自我蛋白特异性T细胞具有神经保护作用。为了增强自身免疫以保护神经系统,同时避免自身免疫性疾病的风险,Schwartz博士的团队开发了使用Cop-1(一种fda批准的治疗多发性硬化症的药物)作为神经保护的主动疫苗。目前正在研究这种方法作为一种潜在的青光眼预防性治疗方法。
5.促进切除RGC轴突的生长
将PN移植物与视神经残端吻合已被证明对rgc有存活效果(Villegas-Perez等,1988;Bahr等人,1992),以及作为允许RGC轴突再生的环境(So和Aguayo, 1985;Vidal-Sanz等人,1987)。最多占研资局啮齿动物总数的10%(每10万只大鼠和仓鼠中有1万只)(图。4a, b和c)可以再生远至自体PN移植物远端的轴突,覆盖距离可达2.5cm。这使他们能够到达主要视觉目标的区域,如对侧上丘。沿着PN移植物再生轴突的rgc似乎比没有再生轴突的rgc存活的时间更长(Villegas-Perez et al., 1988)。究竟是一些rgc具有固有的生存能力或轴突再生能力,还是一些rgc只是偶然地随机成功再生轴突(例如,在视盘以外的逆行变性之前,靠近PN移植物残端)仍有待澄清。
促进RGC轴突再生的机制似乎与促进其轴突延伸的机制不同:大多数促进RGC存活的营养因子不能促进其轴突再生。促进轴突延伸的新候选分子的发现部分来自于对晶状体划伤诱导低分子量分子产生的观察,这些分子可以促进颅内损伤视神经内RGC存活和轴突再生(Leon等人,2000)。此外,巨噬细胞的刺激与类似作用分子的释放相关(Yin et al., 2003),也可以促进病变视神经内RGC轴突的延伸。髓磷脂相关生长抑制剂的中和可以促进病变视神经内RGC轴突再生,但前提是RGC处于“活跃生长状态”,如受到上述小分子的刺激(Fischer et al., 2004)。
rgc再生轴突的能力不仅取决于它们所处的环境,还取决于它们的内在状态。正如在介绍中提到的,大多数中枢神经细胞,如RGCs,似乎在成熟过程中失去了轴突再生的能力(Chen et al., 1995;Shewan等人,1995)。最近的一些实验操作表明,至少在某种程度上,扭转这种状态是可能的。Lisa McKerracher博士和他的同事已经证明,在成年大鼠视神经微小损伤后,小GTPase Rho的失活可以促进RGC轴突再生(相关综述见Ellezam et al., 2002)。Mary Filbin博士及其同事研究的另一种方法涉及提高神经元细胞内环AMP的水平(Cai等人,2001;评论见Spencer和Filbin, 2004)。
6.引导再生的研资局轴突朝向适当的目标
根据我们对发育事件的了解,再生RGC轴突以成功达到其适当目标的挑战是严峻的。首先,就像在发育过程中一样(参见Oster et al., 2004),再生轴突必须在视网膜内导航,找到通往视盘的路,离开视盘,最后进入视神经。在PN移植(吻合于眶内切除视神经残端)结合玻璃体内BDNF(以增加轴切RGCs的存活)后,少数RGC轴突成功地将轴突再生为周围神经移植。然而,许多再生的RGC轴突实际上从未离开视盘(Sawai et al., 1996)。存活下来的rgc中的几个轴突似乎在视盘之前急剧转向,向相反的方向生长,形成大量的侧枝和环,生长模式不稳定(图5)。
再生的RGC轴突面临的第二个挑战是通过穿过或不穿过中线在视交叉中导航,这同样取决于RGC的类型和/或在视网膜中的位置(有关综述见Williams et al., 2004)。在此之后,再生的RGC轴突(同样取决于它们的类型)必须一直延伸到它们相应的目标;一些单独的rgc甚至需要向多个目标发送侧枝,如上丘(SC)和膝状核(dLGN),甚至更多,如图6所示)。
图7。视网膜投射到主要视觉中心(白色箭头)及其与同外侧次级皮层下区域的主要连接。双箭头表示互通性。有关缩写,请参见后面的内容。皮层连接如图28所示
通过使用PN移植物,可以引导再生的RGC轴突进入其适当的靶点,如SC (Vidal-Sanz et al., 1987;卡特等人,1989年;Keirstead等人,1989年;Sauve等人,1995;灭霸与Mey, 1995;Sauve等人,2001a), dLGN (Carter和Jhaveri, 1997),顶盖前核(图7)(avles - trigueros等人,2000),或故意进入不适当的目标,如下丘或小脑(Zwimpfer等人,1992)。
然而,在一些动物中,当PN移植物远端插入选定的靶点后,只有少数甚至没有再生的RGC轴突能够进入靶点(Aviles-Trigueros et al., 2000)。在这种情况下,几个RGC轴突(用来自眼睛的示踪剂顺行标记)被限制在移植物和中枢神经系统靶点之间的神经瘤样形成中(图8)。
神经瘤样末梢形成的原因尚不清楚。需要考虑三个主要因素:1)神经胶质反应可能与缺乏轴突穿透中枢神经系统靶区有关;2)抑制分子的存在,也可能是CNS靶点生长受限的原因,已知在受损的CNS (Dusart等人,1999)和PNS-CNS界面表达(Liuzzi和Lasek, 1987;Bandtlow等,1990;史密斯等人,1990;戴维斯等人,1997,1999;福塞特,1997);3)由于移植物插入过程,对细胞外基质三维结构的扰动,可能起到“引导轨道”的作用,被层粘连蛋白、纹蛋白和硫酸软骨素蛋白多糖(CSPG)等具有生长抑制或促进特性的分子所包裹。
在某些情况下,由于细胞核的尺寸小,PN移植物不能直接插入适当的靶点。在Aviles-Trigueros等人(2000)的研究中,通过将PN移植物的远端插入中脑浅部,在这两个核之间,小心避免接触到它们,成功地实现了橄榄状前盖核(OPN)和视道核(NOT)的神经支配。在这种情况下,可以看到一些轴突越过中线支配对侧核。这导致研究人员将神经插入距离细胞核更远的地方。轴突虽然经过脑干的距离很长,但仍然表现出对光学目标区域的选择性(图9、10、11)。即使在移植物植入相关的手术中,其轨迹内的一些核被分离,也会发生这种情况。
视觉和非视觉目标神经支配的特异性似乎与Zwimpfer等人(1992)的观察结果不一致。Zwimpfer等人的观察结果显示,小脑的神经支配是通过周围神经移植再生的视神经轴突实现的。然而,在Aviles-Trigueros et al.(2000)的研究中,实验设计有一个显著的区别,轴突可以“选择”光学或非光学目标,而在小脑研究中,没有选择。使问题更加复杂的是,有证据表明,当新生仓鼠视网膜离脑轴突的两个主要目标SC和dLGN被切除,体感(腹基)或听觉(内侧腿状)丘脑核部分失传入时,视神经轴突在后一个核中形成永久的、异常的连接(Doug, 1986)。在Aviles-Trigueros等人(2000)的研究中,对适当目标“明显”偏好的机制仍不清楚。
除了PN移植,一些研究报道了在切断视神经内成功再生RGC轴突(Eitan et al., 1994;贝里等人,1996;Leon等人,2000年;费舍尔等,2001年;Ellezam等人,2002;Li et al., 2003)。然而,对于个别再生的RGC轴突的生长模式,特别是在视交叉水平和远端,仍不清楚。
7.RGC轴突再生到中枢神经系统靶标的树杈和突触形成
利用PN移植桥接视网膜游离通路的研究表明,再生的RGC轴突可以在被再生的靶细胞中形成不同的树化(Vidal-Sanz等,1987;Carter等人,1991,1998;Aviles-Trigueros等人,2000年)。Aviles-Trigueros等人(2000)的研究表明,再生的视网膜轴突根据其再生的目标采用独特的末端树突模式。例如,进入OPN的轴突几乎没有分枝和肿胀,使人联想到该核的典型视网膜神经支配,而在NOT的轴突则倾向于显示更多的分支和树突,并伴有终末肿胀(图12和图13)。
这些类型的末端让人联想起以前在另一种啮齿动物中描述的视网膜受体核的末端(Ling等,1998年)。在这种情况下,同样值得注意的是,在上丘的表层(图14)中发现的精巧的树突形态与正常动物中描述的相似(Ling等,1998年)。这进一步表明了在视网膜受体再神经移植靶内的末端树形化的特异性。因此,树化的形态似乎是由受体区域决定的,而不是由到达目标的视网膜纤维的类型决定的(Carter和Jhaveri, 1997),再生轴突修改它们的树以适应目标核的局部条件。
1987年,Vidal-Sanz等人提供了实验证据,证明再生的RGC轴突能够重建脑干视觉中心的连接(图15)(Vidal-Sanz et al., 1987)。
这些联系似乎在啮齿动物的生命周期中持续存在,即直到2岁(Vidal-Sanz et al., 1991)。所形成的突触触点的类型、触点与末端周长的比例以及接触的突触后神经元的结构域与完整的视网膜游离通路相似(Carter et al., 1989)。因此,再生的RGC轴突可以与SC中的神经元建立分化良好的突触。基于他们的结果,Carter等人(1989)得出结论:“通过这种改造的视网膜结肠分子投射获得的突触分化表明,再生的中枢神经系统轴突及其目标神经元在成年哺乳动物大脑中可能保留或重新表达某些正常连接的分子决定因素”。但再生突触与控制突触在形态学上存在差异:1)再生突触的部分末梢尺寸较大;2)再生突触的平均长度变大;3)再生突触与完整突触相比,接触含有囊泡的树突的比例更高。
8.在目标神经元中产生动作电位
Sue Keirstead博士和他的同事提供了电生理学的证据,证明像Vidal-Sanz等人(1987)在电子显微镜水平上描述的突触可以介导成年哺乳动物上丘神经元的跨突触激活(Keirstead等,1989)。在将PN移植物插入SC后的15 - 18周,上丘的细胞外记录显示,接受了完全切断的视神经上的PN吻合术的眼睛,对视觉刺激产生兴奋性和抑制性突触后反应(图16)。特定的刺激方案(包括对PN移植物的成对电刺激)被用于验证突触后活动可以在重新神经移植的SC中被诱导。
图17。移植物植入后37周,在经神经移植的SC中,记录到一个直径为4″的点在190 um深度处对静态光照的单一反应。带通100hz到5khz
Sauve等人(1995)使用相同的实验制备进行了进一步的研究,表明典型的突发对光反应(兴奋型反应,图17)的每个元素包括一个由再生的RGC轴突末端树化产生的终端电位(TP),然后是一个被GABA选择性阻断的较长时间的局灶突触电位(FSP)(图18)。FSPs是细胞外电位的变化,反映再生RGC轴突终末场内神经元的兴奋性突触后电位(EPSPs)的总和(图18)。在某些情况下,叠加在这些FSPs上的是峰值(图19),在rgc连续三到四个间隔紧密的脉冲之后出现(从tp推断)。
Sauve等人(1995)的结果表明,单个再生的RGC轴突的末端树突可以与SC中的多个神经元突触,来自再生的RGC轴突的输入收敛并不需要SC神经元对光的响应激活。
最后,Turner等人(2001)的体外研究表明,视神经切割导致的SC失流,以及将PN移植物一起插入SC的外科方法,会导致目标结构突触水平的功能上的超结构变化,即使在潜在的RGC轴突再生之后也是如此。这些变化很可能损害目标结构在信息处理过程中正常工作的能力。因此,虽然沿周围神经移植物再生的轴突可以实现功能性突触连接,但突触连接的局部变化可能会影响轴突激活目标结构的效果。
9.恢复retinotopy
恢复功能是否需要视网膜切除?
是的,对于视觉引导的行为的适当执行是这样的。这要归功于1981年诺贝尔生理学奖得主之一Roger W. Sperry博士(图20),他巧妙地利用了青蛙视网膜被膜系统的自发功能恢复(参见Gaze, 1970)。
Sperry令人印象深刻的演示包括通过180Á切割青蛙的视神经并旋转眼睛(Sperry, 1950)。在视网膜被膜通道的自发再生后,青蛙试图捕捉猎物的结果是向截然相反的方向攻击(图21)。青蛙的行为为再生的RGC轴突如何在顶盖中重新连接提供了线索;注:等同于SC的结构在低等脊椎动物中被称为“顶盖”。斯佩里推断,再生的轴突已经回到了顶盖中的原始位置,而不管它们在旋转的眼睛中的新位置。这为他的化学特异性理论(Sperry, 1963)提供了实验支持,该理论规定:“连接是由前进的纤维尖端的固有特异性以及它在生长过程中遇到的各种细胞元素的固有特异性所控制的”(Sperry, 1965)。
图21。当眼睛旋转180Á时,青蛙的捕食行为是倒转的。(斯佩里后,1956)
通过比较具有不同程度视网膜罩系统再生的物种,并检查它们可以恢复的视觉引导行为的水平,我们可以了解视网膜位投影必须重新建立的程度,以实现行为恢复。Dunlop等人(2004)的研究总结了脊椎动物视觉通路中RGC轴突再生的能力。例如,不同种类的蜥蜴之间有差异。一些人实现了视网膜罩组织的稳定恢复(伴随视觉引导行为的恢复),而另一些人(Ctenophorus ornatus)无法维持再生投影的视位顺序,并失去执行视觉引导任务的能力(Dunlop等人,2003)。然而,视觉任务训练已被证明可提高视神经再生的结果Ctenophorus ornatus蜥蜴(Beazley et al., 2003)。
损伤的视网膜罩通路中的指导线索
视被系统是研究中枢神经系统中有序连接形成机制的选择模型。在完整成熟的啮齿类动物中,位于颞视网膜的RGCs的轴突投射到对侧SC的吻侧(前)部分,而位于鼻视网膜的RGCs的轴突投射到对侧SC的尾侧(后)部分(Siminoff et al., 1966;Tiao和Blakemore, 1976;Finlay等人,1978)。腹侧RGCs向内侧投射轴突,背侧RGCs向外侧投射对侧SC的轴突(图22)。
为了阐明轴突引导的机制,特别是关于顶盖中极性的特异性,Friedrich Bonhoeffer博士和他的同事开发了一种在体外试验,称为“条纹试验”(Walter et al., 1987a,b)。这种方法的基础是在由顶盖的吻端和尾端交替组成的条状组织上生长视网膜外植体。使用发育中的雏鸡或啮齿类动物的组织的结果表明,颞部RGC轴突避免由尾部顶盖组织组成的条纹,而鼻部RGC轴突在吻侧或鼻顶盖组织条纹上生长得同样好(Walter et al., 1987a,b;Godement和Bonhoeffer, 1989;Roskies和O’leary, 1994),或表现出对提供特定预处理的鼻条纹的偏好(von Boxberg等,1993)。这种偏好似乎以一种在成熟系统中丢失的方式受到发育调节。然而,Mathias Bahr博士及其同事在成年大鼠视神经切断后,这种能力可以部分恢复(Bahr和Eschweiler, 1991,1993;维森曼等人,1993年)。他们的结果表明,引导线索可能在成年哺乳动物的失传入视网膜罩系统中被重新表达,这些线索可能保留了某种程度的功能。
已经发现了几种轴突导向分子及其受体。其中,研究得最好的包括这四类:网蛋白、信号蛋白、缝蛋白和ephrins(参见Koeberle和Bahr, 2004)。在发生自发再生的金鱼中,视神经再生过程中地形恢复时,Eph/ephrins作为梯度上调(King et al, 2003)。此外,Eph/ephrin系统需要恢复地形,因为在体内阻断它们与融合蛋白的相互作用会导致地形异常(Rodger et al., 2004)。在不发生自发再生的啮齿类动物中,大多数已知的引导分子已被证明在失传入后被调节。然而,虽然一些分子的上调水平与发育过程中达到的水平相似,但有些分子(如视网膜中的ephrin受体EphA5和ephrin- b)实际上是下调的。因此,这些不同的变化实际上可能再现发育事件仍然是不可能的。实验操作如何实现对发育过程的再现,目前还是一个令人难以置信的谜题。
通过PN移植物再生的RGC轴突在上丘再神经时能否恢复拓扑特异性?(例子来自Sauve等人的研究,2001a)
Sauve等人(2001a)的研究表明,再生的哺乳动物RGC轴突末梢在对SC进行再植时,不会形成精确的视网膜位图(与正常完整动物相比,图23)(图24)。
然而,叠加在RGC终末分布的明显随机性上,这些终末似乎有一个小但在统计学上显著的趋势,即它们在SC的喙侧轴内适当排列。对地形的评估必须是对每个动物轴突再生末梢的相对位置的比较,而不是对每个末梢的绝对位置的确定。还必须强调的是,Sauve等人(2001a)使用的方法评估的是末端位置,而不是再生RGC轴突的轨迹。尽管如此,这些结果表明,在重新神经支配的SC中可能存在一些因素,这些因素可以影响轴突生长的方向和/或发生树突和突触形成的区域。
在视网膜离视通路的正常发育过程中,投影的地形顺序被认为至少反映了两个过程,1)由空间特异性分子线索引导到近似正确的区域的初始寻径,如Sperry(1963)首次提出的,2)由于活动依赖过程(邻近rgc几乎同时发射),投影的后续细化阶段(评论见Wong,1999)相互作用以稳定它们在LGN或顶盖中共享的目标神经元的连接(Shatz, 1990, Cline 1991;Penn等人,1998年;德斯基和克莱恩,2002年;施密特,2004)。RGC轴突在顶盖中的初始寻路可能非常精确,就像青蛙和鱼一样(Holt和Harris, 1983;Stuermer等人,1992),或更活跃和扩散,如啮齿动物(Simon和O’leary, 1992a, b)。计算机模拟表明,位置线索和活动依赖机制的结合,在各种实验情况下产生了非常精确的视网膜被膜拓扑结构(Fraser和Perkel, 1990;Honda, 1998),例如,即使分子梯度只是在顶盖神经支配的起始阶段短暂表达(Hua等人,1993)。
在青蛙和鱼的视网膜被膜通道的再生过程中,最初的地形只是粗略的组织。当金鱼的RGC轴突进入顶盖时,它们的再生不分青红的形成了功能突触。如果位置不当,这些可能不稳定(Matsumoto et al., 1987;Meyer和Kageyama, 1999)。通过依赖邻近RGC轴突持续活动的机制(Udin and Fawcett, 1988;1991年Cline)。
体外实验表明,对吻侧和尾侧顶盖或SC具有拓扑特异性的分子在新生哺乳动物SC中瞬时表达(Walter et al., 1987a)。这些拓扑特异性标记物在视网膜-丘通路铺设后消失,但在SC去神经后约2周左右再次出现(Wizenmann et al., 1993)。这种位置特异性标记可能在无传入性SC中比在胚胎SC中表达更强烈(Bahr and Wizenmann, 1996)。Sauve等人(2001)的实验结果与这种位置特异性标记的梯度可能通过再生RGC轴突对SC的探索产生影响的可能性相一致(Baier和Bonhoeffer, 1992;Wizenmann和Bahr, 1997,1998)。:通过对它们的轴突生长锥施加排斥或向好效应(Walter et al., 1987a,b;Boxberg等人,1993年;中本等人,1996;Ichijo和Bonhoeffer, 1998, Davenport等人,1998),或通过影响它们的分支模式(Roskies和O’leary, 1994)。当再生的RGC轴突接近SC时,位置特异性标记物也会影响其在移植物中的部署(Goodhill, 1998)。
问题是,如果这些因素存在,为什么这些因素的影响在经过神经移植的哺乳动物SC中很少表达或很难记录。在经过神经移植的SC中,再生RGC轴突的探索范围为1毫米或更小(Carter et al. 1994)。对SC的更广泛的探索可能受到抑制轴突生长因素的存在的限制(Caroni和Schwab, 1988;McKerracher等1994年;史密斯-托马斯等人,1994;Ghosh和David, 1997),它们既存在于成年动物中,也存在于生长许可分子的发育下调中(McLoon等人,1988;Rager等人,1996)和受体(Cohen等人,1986;de Curtis和Reichardt, 1993)。这与正常发育时期的情况相反,在正常发育时期,视网膜所有部分的RGC轴突最初支配整个SC (Simon and O’leary, 1992a,b)。在PN移植物再生范式中,正常总数不超过10%的rgc通常会在PN移植物上再生它们的轴突,只有一部分rgc会再生SC (Vidal-Sanz et al., 1987)。许多轴突在穿透中枢神经系统后立即终止生长(Aviles-Trigueros et al. 2000)。 One way to increase sprouting of regenerating RGC axons in the SC could be to provide brain-derived neurotrophic factor (BDNF) and chondroitinase ABC (Tropea et al., 2003). However, even in these conditions, with surviving RGCs widely separated in the retina and their axon terminals widely dispersed within the SC, the influence of activity-dependent mechanisms in shaping the topological pattern of innervation would be expected, a priori, to be much more limited than in normal development. Furthermore, with little competition among axons for synaptic sites, it is possible that inappropriately located synapses, once formed, would be much more stable than in the reinnervated frog or goldfish tectum. Such premature formation of synapses could in turn curtail the further exploration of the SC by regenerated RGC axons.
10.保存局部和下游电路
在Turner等人(2001)的研究中,通过周围神经移植到大鼠上丘(SC)的RGC轴突再生后,评估了上丘(SC)浅灰色层的局部突触连通性在体外大脑切片技术。在双侧视神经损伤和同侧枕皮质消融后,同侧眼和SC之间实现了修复。
传入神经阻滞的影响
正常大鼠SC浅灰色层(SGL)的兴奋性输入大部分(90%)来自视网膜(Lund and Lund 1971,图25),其余(10%)来自视觉皮层(Harvey and Worthington, 1980)。
SGL内的相互连接似乎是由局部gaba能中间神经元介导的(Mize, 1988;Pinard等人,1991)。局部回路中间神经元的gaba能过程(Lund and Lund, 1971;Houser et al., 1983)和其他投影的轴突末端增殖(Gerrikagoitia et al., 2000;Garcia del Cano等人,2002)。这些新的神经突起似乎形成了额外的突触,或者占据了SC中退化的视网膜传入神经留下的突触后密度空缺的位置(Lund and Lund, 1971)。因此,在SC中突触与神经元的比例保持不变(Smith and Bedi, 1998),尽管尚不清楚这些突触接触是否具有功能性。由于随后视网膜传入神经的修复也将改变兴奋性输入和抑制性输入之间的平衡,因此修复后的视网膜传入神经和目标神经元之间的连接可能与正常浅灰色层(SGL)的连接非常不同。
目前还没有证据表明在SGL中存在局部兴奋性连接。电生理学研究与解剖组织一致,视网膜对SGL的输入是单突触的,即使抑制被阻断,也没有证据表明局部网络相关的活动(Isa et al., 1998)。此外,记录前14天对侧去核足以导致SGL兴奋性输入的完全丧失在体外在分子内刺激后(Miyamoto等,1990年)。然而,Turner等人(2001)的研究表明,情况并非总是如此:视神经横切后3-9个月的视束刺激会导致SC兴奋,这可能是由于靠近视束的皮质丘投射的补充(Bourassa和Deschenes, 1995)。的确,解剖研究表明,在对侧去核后30-45天,皮质丘末梢会发生反应性突触生成(Garcia del Cano等,2002)。这种反应性的性质也表明,这种皮层输入召集了局部复发性兴奋性连接,这些连接是作为视网膜传入抑制反应过程的一部分而形成的。
pn -移植物修复后有新输入的证据
视网膜和皮质神经传导阻滞(作为PN桥接视网膜-结肠通路手术的一部分)合并后,所有对SGL的正常兴奋性输入都被取消。然而,Turner等人(2001)的研究证明,在PN移植物修复制剂的SC切片中存在自发和诱发的epsp样事件。这表明兴奋性输入可以在SGL内的神经元上形成新的突触接触。这些连接很可能是由于兴奋性神经元在SGL本身或SC更深层(如中间灰色层(IGL))的反应性发芽。由于SGL和IGL都包含有横跨SO的树突的神经元,这可以为这种反应性突触发生提供一个基底,在其上形成一个反复的兴奋性网络。当然,电刺激后网络去极化发生的延迟(20-30ms) (Turner et al., 2001年报道)表明,萌芽的兴奋性输入是多突触性的,来自于相对偏远的神经元群体的募集,可能位于IGL中。事实上,IGL的结构有利于爆发活性,因为IGL神经元在正常动物中形成循环的侧支网络,并在双丘碱存在时产生持久的突触反应(Isa et al., 1998)。PN移植物制备中的网络重组(记录)在体外(Turner et al., 2001)并不那么令人惊讶,因为传入性失用对其他结构的影响,例如大脑皮层(Salin et al., 1995)或海马的齿状回(Laurberg and Zimmer 1981)。在这两种情况下,这个过程导致兴奋性轴突的萌发,形成新的循环兴奋性连接。在大多数SC切片(来自PN移植物修复制剂)中发现的反应性事件的一个后果是,它们可能会掩盖再生的RGC轴突的功效,这些轴突已经建立了视网膜受体神经元的单突触连接。
pn移植物修复手术对SGL功能的影响:修复策略的未来
从Turner等人的工作(2001)可以清楚地看出,反应模式的内在变化将影响SGL在视觉刺激期间的功能。Keirstead等人(1989)证明,与正常对照相比,使用pn -移植物方法将功能性视网膜输入恢复到SC中,突触后动作的发生有延迟(Fortin等人,1999)。这种延迟可能反映了一个事实,即潜在的突触反应涉及到复发性兴奋连接的募集。这可能也反映了gaba能抑制在控制该网络方面的深远影响。视觉传入干扰的影响需要在整个SC中进行评估,以确定影响网络行为改变的反应性变化的位点/位点。此外,为了改善当前通路修复策略,需要限制或逆转这些由失传入引起的变化,因为首先,这将允许更好地评估新连接的有效性,其次,这可能会改善系统功能。
综上所述,单纯的轴突再生并不能保证功能的恢复。Turner等人(2001)的研究强调,一旦实现轴突神经再植,目标区域的功能状态对于是否能恢复正常功能至关重要。
11.有证据表明在pn桥连接的视网膜转移通路中有一定程度的功能恢复
视觉功能是否可以由再生轴突介导的问题已经通过观察1)瞳孔光反射(条件反应),2)脑电图不同步和3)行为唤醒进行了探讨。研究发现再生通路可以介导瞳孔对光的收缩(Thanos, 1992)。进一步的研究(Whiteley et al., 1998)表明,反应振幅和潜伏期最多可以在正常范围内,但一个值得注意的区别是,在正常情况下,重复刺激会产生相似振幅的重复反应,而再生通路在连续刺激下振幅大幅降低。条件反应研究,即逃离穿梭箱的反应,以闪光作为电击的预测因素,表明该任务可以在具有再生光输入的大鼠中执行(Sasaki et al., 1993)。最后,对动物进行测试,以证明再生通路是否可以介导脑电图对光的不同步行为(Sasaki et al., 1996)。这取决于一个事实:在正常情况下,老鼠表现出一种慢波睡眠模式。一种感官刺激,如闪光或听觉信号,会使这种高振幅慢波活动不同步,取而代之的是低振幅高频活动。当看到闪光时,失明的大鼠没有这种反应,但将神经移植到SC的动物有这种反应。与此相关,大鼠也表现出一系列的行为唤醒。
12.视觉功能评估
视觉功能在感知的无意识反应中有很多层次。这些不同的功能通常是通过特定的初级视觉中枢来调节的。无意识反应包括驱动昼夜节律(通过视交叉上核传递)、恐惧反应(不是特定定位于任何特定的视觉中心)、瞳孔光反射(由橄榄状顶盖前核介导)、定向反应(涉及上丘,SC)和头部对移动条纹的跟踪(也涉及SC,但需要皮质输入更高的空间频率)。感知需要对一组视觉信号进行精细的解码和整合,才能在皮层层面获得表征图像。
对于一些视觉驱动的功能,如昼夜节律和畏光症,所需要的只是识别光和暗的时间或空间梯度。对于瞳孔光反射,编码光强度的能力也很重要,因为瞳孔收缩的程度取决于亮度。对于定向响应和头部跟踪,一定程度的地形编码必须存在。对于感知来说,必须达到更精细的编码程度。在任何试图重建受损的视觉系统,或限制其恶化的尝试中,理想的情况是完全重建或保存各种视beplay体育公司觉驱动行为的正常基质。这几乎是不可能的,甚至可能并不总是必要的。中枢神经系统有时可以适应不完美的感觉输入,并表现出足够的适应水平以实现正常反应(Kaas等人,1983;梅策尼希等人,1984;吉尔伯特,1998;Xerri等人,1998年):即使在一个完整的动物中,该系统也能够在大范围的亮度和对比度灵敏度下工作(MacEvoy和Paradiso, 2001年)。 It is also apparent, especially in conditions involving re-establishment of connections, that specific visual responses can be modulated by associated events and may be interdependent.
因此,要重建一种特定的功能,就必须让轴突支配相应的大脑区域,为该功能服务。除此之外,还可能需要在该区域内恢复视网膜的拓扑表示。尽管先前缺乏视觉输入的视网膜受体核可能发生神经回路重塑,但该特定核内的信息处理应该是相对正常的,当涉及到皮质功能时,这就变得尤为重要。最后,这些信息必须对动物有“意义”,这样它才能制定出适当的反应策略或形成感知。
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