杰弗里。雅顿和大卫·j·拉姆齐
1.简介
有一个流感大流行的糖尿病。全球超过3.5亿人受到影响。据估计，在英国，超过420万人(占人口的6.3%)患有糖尿病，许多人甚至不知道自己患有糖尿病(1)。在美国，2910万人(占人口的9.3%)患有糖尿病(2)。大多数人患有2型糖尿病，这种疾病的发病几乎普遍归咎于采用了“西方饮食”，从精制碳水化合物和饱和脂肪中富含卡路里。但1型糖尿病也在增加。此外，2型糖尿病现在出现在更早的年龄，甚至在儿童中，越来越多的2型糖尿病患者有胰岛素依赖(3)。人们不仅在更早的年龄患上糖尿病，而且寿命更长。现在有各种控制糖尿病的方法，但不幸的是，这些方法在治疗糖尿病方面都没有那么成功并发症与心脏、主要血管、周围神经、肾脏和眼睛有关的糖尿病(4)。据估计，英国每年有15万人患糖尿病，长期糖尿病的流行率甚至比糖尿病本身的流行率增长得更快。这为长期发展的糖尿病并发症提供了“完美风暴”。
2.糖尿病的分类
糖尿病的字面意思是“过客”;“虹吸”，得名于这种疾病的主要特征，即不节制地排出含有葡萄糖的尿液。这个词是由拉丁语(糖尿病)从古希腊演变而来的。名词“diabetes”最早的意思是“指南针”(公元前5世纪);直到公元前2世纪或1世纪，它才被用作“虹吸”的意思。公元2世纪，卡帕多西亚(希腊)医生和医学作家阿雷泰乌斯(Aretaeus)和同时代的盖伦(Galen)首次将它作为一种疾病的名称加以证明。
卡帕多西亚的阿雷特·埃乌斯，写在第二页nd他是现存最早记载糖尿病的医生:“糖尿病是一种奇妙的疾病，在男性中并不常见，是一种肉和四肢融化成尿液的疾病。””(5)
第一次出现在英语中可能是在1425年翻译成中古英语(非vidi)乔利亚克在外科手术方面的开创性工作，Chirurgia麦格纳它于1363年完工。在七卷，专著涵盖解剖学，放血，烧灼，药物，麻醉剂，伤口，骨折，溃疡，特殊疾病，和解毒剂。大约在1541年左右，R.科普兰(R. Copland)在英语初级著作中最早证实了“糖尿病”一词盖·德·乔利亚克的《医伤法》”“咳，奥尤森·格朗泰斯患糖尿病时喝的是羊的乳汁。，紧随其后的是迪恩·威廉·特纳(Dean William Turner)的书中更明确地提到了这种疾病性质沐浴(1562):“尿壶被称为最好的糖尿病内科医生，也就是一个人经常大量小便，这对治疗夜壶是有好处的。”
糖尿病可以进一步广泛地分为两类疾病，糖尿病和尿崩症。两者的共同之处在于产生大量的尿液，以及脱水和电解质失衡的相关风险;然而，这两种疾病的来源截然不同。当“糖尿病”一词被毫无条件地使用时，它几乎总是指糖尿病。糖尿病是一组严重的代谢紊乱，其特征是血糖水平高，这是由胰岛素产生缺陷、对胰岛素的抵抗或两者兼有引起的。希腊医生过去常常通过品尝尿液中的糖精物质来诊断这种疾病。1675年，英国流行病学家托马斯·威利斯(Thomas Willis, 1621-1675)重新发现了这一现象，并在糖尿病(diabetes)的名字后面加上了“mellitus”(意为“甜的”)一词(Allan FM, 1953)。在某种程度上，这种诊断实践延续到了20岁th医生们被教导用字面意思所有他们在诊断的艺术(和科学)上的感觉。尿崩症是一种相对罕见的疾病，葡萄糖通常不会溢出到患者的尿液中，因此在名字(6)后面加上了“尿崩症”(insipidus)一词，拉丁语的意思是“无味的”。
3.糖尿病的种类
糖尿病有两种主要形式:1型和2型。在过去的几年里，这些病例有时被称为“青少年”vs“成人”或“胰岛素依赖”vs“非胰岛素依赖”，但一些1型病例在老年时发展，许多2型病例使用胰岛素治疗。高血糖是这两种疾病的标志，是胰岛素信号传导失败的结果。在1型糖尿病中，由于自身免疫攻击导致朗格汉斯岛β细胞几乎完全丧失，导致胰岛素分泌减少。在2型疾病中，许多缺陷共同降低了胰岛素的有效分泌及其在各种组织中胰岛素受体上的活性。妊娠期糖尿病(GDM)一直被保留为一个单独的诊断类别(7)，一个名为“其他特定类型”的新类别被创建，以涵盖越来越多的病例，其中特定的遗传缺陷、手术、药物或其他高血糖的原因已经被确定(8)。
1型糖尿病
1型糖尿病是由胰腺几乎完全丧失胰岛素分泌引起的。它的发病通常是急性的，并与尿量增加、口渴、疲劳和体重减轻(厕所、口渴、疲劳和更瘦的“四个T”)相关。由于未知的原因，自身抗体会破坏胰岛中产生胰岛素的β细胞。β细胞的丧失可能在糖尿病被发现前几年就开始了，在某些情况下，1型疾病的儿童在疾病的早期阶段有短暂的症状缓解;在罕见的情况下甚至可能发生完全缓解(9)。与主要组织相容性复合体(MHC)基因相关的疾病有很强的遗传风险，特别是某些人类白细胞抗原(HLA)等位基因，但MHC之外的基因也与疾病风险增加相关(10,11)。遗传使β细胞更容易受到自身免疫攻击的机制尚不清楚。
1型糖尿病只占所有糖尿病患者的5%到10%，但却是儿童和青少年中最常见的一种糖尿病。在美国，患病率约为每500名儿童和青少年中就有一人(12,13)，在过去十年中上升了30%以上。1型糖尿病的平均发病年龄约为9岁，据报道，女孩的发病年龄(8.7±3.8岁)略早于男孩(9.1±4.1岁)(14岁)。最近，1型疾病在许多人群中的发病率正在增加(每年增加3%至4%)，这一事实不能仅用遗传学来解释(10)。尽管流行病学研究未能确定具体的因果实体(15)，但病例的时空聚集性表明，感染病因是可能的(16)。在某些情况下，一种病毒，同样很可能是通过启动自身抗体的产生，也可能诱发1型糖尿病。
2型糖尿病
2型糖尿病是目前最普遍的一种糖尿病，大约占美国糖尿病患者的90%到95%(17)。2型糖尿病通常在成年期发病，发病时间比“代谢综合征”出现的时间晚几十年。2型糖尿病的发病通常不明显，大多数患者在出现严重高血糖的急性副作用或其他疾病(例如，反复感染)之前都没有意识到发病。英国糖尿病协会估计，因其他原因咨询全科医生的患者中，有高达25%可能患有未被发现的2型糖尿病，并建议所有患者进行糖化血红蛋白水平(Hb1Ac)检测。
2型糖尿病的特征是胰岛素抵抗，伴随着胰岛素分泌的各种缺陷。在2型疾病中，通常存在胰岛素，但其活性不足以满足身体的代谢需求。最初，当面临胰岛素抵抗时，胰腺的β细胞可能能够增加它们的胰岛素分泌，但随着时间的推移，β细胞的输出停止。这可能是由于胰岛素抵抗增加，β细胞衰竭(退化)，或两者兼有。胰岛素活性不足会导致患者“葡萄糖不耐受”，即摄入碳水化合物后血糖水平异常升高。由于严重的胰岛素缺乏，几乎所有1型糖尿病患者都意识到自己患有糖尿病，而在美国约有620万2型糖尿病患者目前不知道自己患有糖尿病(3,17)。通常情况下，糖尿病的症状是逐渐出现的，或者糖尿病的影响是轻微的或间歇性的，以至于糖尿病患者没有意识到他们有血糖调节障碍。然而，如果不及时治疗，糖尿病的后果将是毁灭性的。总的来说，这些代谢缺陷会对身体造成损害，导致一系列并发症，患者往往会过早死亡(15,18)。
4.糖尿病对眼睛的影响
这里我们特别关注发生在眼睛后部光敏视网膜上的损伤。英国已有24万糖尿病患者患有糖尿病视网膜病变。眼出血可导致视力障碍，通常伴有异常增生的血管、相关瘢痕组织的视网膜脱离，甚至更常见的是视网膜中央受损毛细血管漏出液体。这被称为糖尿病黄斑水肿(DME)。在美国，DME是工作年龄人群失明的主要原因(3)。在英国，尽管患病率相似，但最近遗传性视网膜退化的发病率有所增加，因此DME现在是工作年龄人群登记的失明的第二大常见原因(4)。
5.检测和筛选
一旦糖尿病损害了视网膜，视力往往就会永久丧失。出于这个原因，所有的努力都在通过每年对每个糖尿病患者的眼后部拍照(图2)来尽早发现糖尿病视网膜病变。例如，在英国，每年有超过300万人接受这种检查，其中超过10万人被转交给NHS信托的眼科部门，这些部门正在努力应对如此庞大的患者数量。世界各地的许多卫生保健中心都建立了使用眼底摄影和阅读中心的国家眼睛筛查项目。
临床上，DR分为非增生性疾病和增生性疾病，后者以新血管形成的证据为标志。非增生性糖尿病视网膜病变(NPDR)可进一步分为轻度、中度和重度，即“增生性前”糖尿病视网膜病变。“背景性视网膜病变”一词已不再使用。
威胁视力的视网膜病变患者可能没有症状，通过年度筛查对视网膜病变进行终身评估是一种有价值和必要的策略。1型糖尿病的儿童患者一般不需要在9岁之前或在诊断后3 - 5年内进行视网膜病变的筛查检查，但以后应该每年进行一次(19)。这是因为DR通常在糖尿病发病后大约5年才开始发展，而且在青春期前不常见;平均而言，只有一半的1型糖尿病患者在发病后8 - 10年发生视网膜病变(20,21)。相比之下，由于2型疾病患者在确诊前可能已经患有糖尿病10年或15年(22)，因此在基线时和以后每年进行一次筛查是非常必要的(23-25)。来自利物浦眼科研究的最新数据表明，对2型患者来说，初次检查后较长的间隔时间可能是合适的。在基线时没有临床可检测到视网膜病变的2型患者在平均5.4年的时间内没有发生威胁视力的DR(26)。并发症在不知不觉中发展，通常不被患者注意到，直到出现视力的突然和剧烈丧失，例如由新血管的视网膜前出血或视网膜肿胀引起的中央视力丧失。眼底照片(图2)显示小的圆形“深色病变”，是微动脉瘤或“斑点状”出血，或较轻的渗出物。黄斑视网膜肿胀也可检测到(详情见(27))。 Microaneurysms are thought to be due in part to loss of pericytes (27). In the resulting capillary dilatation, blood flow is sluggish and localised clotting may occur. In the end stages of this process the whole capillary is often obliterated. This can be seen histologically as ‘ghost vessels’ and on fluorescein angiography of the retinal circulation localized areas appear where the inner retinal capillary blood supply is lost. Dark-adapted thresholds are elevated early in diabetes (26, 28-31) and selective loss of blue–yellow colour contrast sensitivity occurs early in the disease (32-34). Clinical screening by slit lamp biomicroscopy and indirect ophthalmoscopy, complimented by fundus photography, and often optical coherence tomography (OCT) is necessary to monitor the disease in individuals. More recently, the advent of wide field and now ultra-wide field angiography have the potential to aid in the diagnosis and management of retinopathy (35, 36)但尚未纳入任何筛查计划。
在动物中可以看到与人类相似的结果，但存在物种差异。啮齿类动物会发育微动脉瘤(37)，但这些变化比人类要小得多(38)，而且在人类中没有发现增殖性视网膜病变或晚期出血性改变。这些确实出现在长寿的物种中，比如狗。小鼠视网膜肿胀，但尚不清楚这与人类二甲醚的关系有多密切。
以下一系列视网膜照片显示了疾病的不同阶段。DR的进展在荧光素血管造影中最明显，视网膜血管和小动脉的损伤比眼底照片更明显。这些研究也强调了毛细血管脱落和其他微血管异常的区域。
6.糖尿病视网膜病变的临床分级及分期
Nonproliferative视网膜病变
在人类中，该病的早期阶段是视网膜毛细血管周细胞的丧失，这有助于视网膜血管发生机械性变化，改变其通透性和通透性(39)。这些变化包括位于内核层的视网膜毛细血管的微动脉瘤(即局部扩张)，通过直接检眼镜可以在视网膜上看到针头大小的小红点。(孤立的微动脉瘤也出现在许多其他视网膜疾病中，包括青光眼、高血压视网膜病变和静脉闭塞性疾病，如视网膜中央静脉阻塞)。这些血管的改变常常发展为视网膜内的出血。早期DR出血通常表现为“斑点/斑点”或“火焰”出血，但也可能发生严重的视网膜出血。斑点出血(微小)和斑点出血(较大)是神经视网膜内毛细血管(即动脉瘤)破裂的结果。火焰出血是同样的潜在过程的结果，但发生在视网膜的表层，导致血液沿着神经纤维束流动。硬渗出物，如视网膜周围的黄白色斑点或黄斑周围的条纹，也有增加的趋势。这些沉淀由脂蛋白和其他蛋白质组成，这些蛋白质是由于血视网膜屏障失效而从渗漏的视网膜血管外渗出来的(40)。最后，视网膜微梗塞经常发生在视网膜的神经纤维层，导致视网膜坏死组织斑块，边界模糊，称为“棉絮斑”——一种暂时的发现，不再被认为是高危疾病的预测，就像下面讨论的许多其他血管特征一样。
图3:轻度非增生性糖尿病视网膜病变(NDPR)患者眼底照片和血管造影。
图3中的患者有轻度非增生性糖尿病视网膜病变(NDPR)，眼底照片乍一看几乎正常。临床明显的改变是微动脉瘤，一些出血的红色斑点，和坚硬的黄色渗出物，仔细检查是缺血的早期迹象。DR中对视网膜的损伤在血管造影中最明显，视网膜血管和小动脉的损伤比眼底照片更明显。荧光素血管造影(右)显示出血为黑点。这张照片是在染料开始填充血管时拍摄的，一些亮点表明微动脉瘤的存在。在血管造影的后期帧(未显示)，这些引起渗漏，这是已知视网膜肿胀发生的机制之一。
Pre-Proliferative糖尿病性视网膜病变
增生前视网膜病变(PPDR)由视网膜血管系统的一系列体征组成，这些体征预示着视网膜缺血的恶化，最终可能导致新血管的形成。糖尿病视网膜病变发展到增殖前阶段的标志是:1:出血的大小和汇聚的迅速增加，2:出现>5棉花状斑点(缺血神经纤维层梗死)，3:静脉扩张和珠状(缺血时视网膜静脉管径的局部变化)，4:动脉异常和视网膜毛细血管床的重塑(引起视网膜内微血管异常)不泄漏荧光素)。在这些临床体征中，静脉串珠被认为是发展为增生性糖尿病视网膜病变(PDR)最重要的预测因素，而棉絮斑是最不重要的(因为它们是短暂的，通常只持续几天到几周)。大约一半具有这些视网膜特征的眼睛在12至24个月内发展为PDR，这表明在这个阶段非常需要仔细监测。不幸的是，虽然抗vegf药物在并发DME患者的临床试验中显示了一些希望，但PPDR尚无预防或恢复性治疗方法(41)。
增生性视网膜病变
增生性糖尿病视网膜病变(PDR)的标志是视网膜毛细血管无灌注区边缘的新生血管，最常在视盘附近或视网膜大血管直径的三盘内(42)。在视神经头周围形成的新血管称为“新血管盘”(NVD)，其他血管临床上称为“别处的新血管”(NVE)。在某些方面，新血管的形成可以被看作是视网膜对毛细血管无灌注区血管重建的一种尝试;然而，这个过程并不是有序地进行的，而且在很大程度上无法恢复任何丢失的功能。这些新血管穿透内部限制膜，在视网膜内表面之间形成致密的毛细血管丛，或穿透玻璃体腔沿玻璃体外表面生长(46)。新血管也非常脆弱，具有明显的渗透性，并可能因玻璃体内或视网膜前(内限制膜下)出血而导致视力丧失。血管通透性改变的早期迹象通常可以通过荧光素血管造影(FANG)显示。在疾病的晚期，这些新血管可能会消退，只留下无血管纤维组织的晶格粘附在视网膜和后透明膜上(42,44)。纤维胶质组织在玻璃体收缩时牵拉视网膜，可能导致黄斑的机械性变形，这可能是由于年龄或继发性视网膜缺血所致(39)。视网膜脱离也可能发生，在某些情况下会保持多年的稳定，但其他眼睛会迅速发展，累及黄斑和视网膜的其他部分，如果不迅速逆转，就会导致失明(42)。
历史上，在一些20-25年糖尿病患者中，增殖性糖尿病视网膜病变的发生率高达40-50%;然而，现在这个数字通常是10%到15%，几乎下降了4倍，这主要是由于严格控制葡萄糖是现代糖尿病护理的标志(43-45)。然而，由于糖尿病患者数量的不断增加和发病年龄的提前，新增失明病例的绝对数量并没有迅速减少。
图4:晚期(高风险)增殖性视网膜病变患者早期至中期眼底照片及伴随的荧光素血管造影。
图4所示患者的影像学结果说明了许多晚期PDR的特征。有斑点出血、火焰出血(神经纤维层内)、棉絮斑(神经纤维层内梗死)和其他部位(NVE)和椎间盘(NVD)的新生血管。下面是一段时间以前发生的船形出血(在图像的下部)。这只眼睛具有高风险特征，需要治疗。血管造影术(图4，右)摄于晚期，染剂填满动脉和静脉，显示NVE和NVD区域渗出，以及更多的微动脉瘤。染料从毛细血管渗漏到细胞外室，所以有背景发光。然而，在一些区域毛细血管已被清除，这些缺血区域的外观呈黑色，基本上是死亡的。黄斑中央的中心凹无血管区(FAZ)也增大，由于服务于这个重要区域的细毛细血管网络受到损害，可能限制中心视力。外周也有明显缺血(未显示)。
图5是一个终末期糖尿病视网膜病变导致法定失明的患者。这个特殊的病例来自一名患有1型糖尿病的患者，他很小的时候就离家出走了。流落街头的生活使她多年来即使不是不可能，也很难妥善处理她的疾病。当她接受治疗时，泛视网膜激光光凝(PRP)(彩色摄影中可见的散在的亮白色斑点，由于色素上皮细胞和覆盖在视网膜上的视网膜的损失，在荧光素中充当窗口缺陷)治疗已经太晚，无法阻止进行性缺血性视网膜病变。出现了缺血性黄斑病变，并伴有中心瘢痕。许多较大的视网膜动脉甚至一些静脉不再灌注，在FAZ上显示为未灌注的白色缺血性血管。视盘呈苍白状，但在FAZ可见与视盘相关的渗漏。不幸的是，这名患者在快30岁时死于糖尿病的其他并发症。可直接观察到的视网膜病变的进展通常提供了对糖尿病其他并发症的认识。
糖尿病性黄斑水肿
糖尿病视网膜病变最严重的并发症之一是糖尿病黄斑水肿(DME)。大多数糖尿病视网膜病变的早期表现涉及周围视网膜，由于中枢神经系统能够忽略周围视野的缺陷，因此视网膜功能的改变可能是沉默的(46)。然而，随着DR的进展，视网膜血管变化不仅在数量和严重程度上增加，而且趋向于扩散到视网膜中央，在那里它们可能涉及黄斑，视网膜的高敏视力区域(图6)。
在解剖学上，糖尿病黄斑水肿是黄斑中心的增厚，即中央凹，由于毛细血管渗漏和血液视网膜屏障失效导致液体和血浆蛋白质的积累。虽然中央凹无血管，但当血视网膜屏障失效时，糖尿病引起的支持视网膜这一高度分化区域功能的细毛细血管网络的损伤可导致二甲醚(40)。肿胀扭曲了黄斑中央凹的轮廓(图6)，黄斑中心的神经解剖学专门部位，可导致视力急剧下降。DME通常表现为渐进性、无痛性中心视力丧失。患者通常报告视力下降，这种下降可能是突然发生的，也可能是逐渐发生的。即使视力尚未明显下降，也可能存在需要治疗的二甲醚(45,46)。威斯康星州糖尿病视网膜病变流行病学研究(46-49)和早期治疗糖尿病视网膜病变研究(ETDRS)中DME的发生率显示，6.4%的DM患者因DME发展为永久性严重视力丧失(44,48 -52)。发生在中心凹的二甲醚，如果不及时治疗，可能导致永久性失明(47-49)。广泛的毛细血管关闭，即缺血性黄斑病变，或瘢痕也可能导致视力丧失(52)。光学相干层析成像(图6)的发展，利用视网膜不同层反射的光的时间或频率差异，实时检查视网膜的横截面，提高了我们诊断和跟踪DME的能力(53)。 Whereas “clinically significant” DME was originally based on biomicroscopic finding of macular thickening in ETDRS, many cases of DME where there are mild increases in retinal thickening sufficient to impact vision may be missed without that aid of an OCT scan (Figure 6) (54).
筛查中心拍摄的标准化眼底照片(见图2)已被用于试图对患者疾病的严重程度进行分级:个人的结果与经过培训的注册观察员的许多标准化视图进行比较，他们的估计必须一致。视网膜的2个或7个标准区域被观察和分级。这种量化导致了Airlie House和改进的Airlie House评级(56、57)，这已被证明具有研究价值。评分的最新形式见(27)。鉴于OCT(55)等新技术的引入，这种分类的临床用途最近受到了质疑。
7.糖尿病视网膜病变的治疗
1)激光全视网膜光凝(PRP)
全视网膜(散射)激光光凝(PRP)可有效治疗增殖性视网膜病变，将严重视力丧失的风险降低50%(43)。图7显示了这种处理的最终结果。这幅图像是视网膜不同区域的拼贴画，拍摄设备与前面的图片相同。注意避免在中心区域或黄斑处出现PRP，因为这将损害中心视力，尽管有时在黄斑处使用聚焦激光治疗渗漏区域。
图7中的白色区域为全层瘢痕，其中视网膜坏死。起初，人们认为激光治疗可以防止有害物质从受糖尿病影响的视网膜部分泄漏(56,57)，但事实上，烧伤可以放在视网膜外周的任何地方，只要治疗的视网膜面积足够大，这种治疗就能成功地阻止疾病的发展。但结果远非完美。这种治疗通常是在视力已经丧失之后进行的，它并不能恢复视力。的确，在5年后，尽管接受PRP治疗的患者的视力比不接受PRP的患者(58-60)有所保留，但视力仍有轻微的进一步恶化。此外，周围视网膜的破坏有一个不可避免的副作用，即周围视力的丧失:患者经常抱怨夜视能力下降和彩色视力下降。此外，接受过PPR治疗的眼睛的视网膜神经纤维层在拔罐异常时变薄，但不应被误认为青光眼视神经病变(61)。
2)焦激光
ETDRS显示轻度至中度非增增殖性糖尿病视网膜病变患者的中度视力损失(≥15个字母)减少50%，DME具有“显著的临床意义”(62)。虽然接受激光光凝治疗的一小部分眼睛的视力有所改善，但大多数没有，随着时间的推移，病变往往发展为视网膜脉络膜萎缩或瘢痕。
抗vegf药物玻璃体内治疗，特别是雷尼珠单抗单独治疗优于聚焦激光治疗DME(63)。在二甲醚的治疗中，激光光凝仍可作为一种附加或“抢救”治疗。例如，在RISE和RIDE试验(相同的、双掩盖的、假对照的、多中心III期试验，评估每月注射雷尼珠单抗对DME的影响)中，如果发现中心中心凹厚度为>250 μ m，或如果比前一个月有50 μ m的恶化，则使用激光。
最近，阈下光凝技术的发展有望大大降低激光治疗引起视网膜结构和功能损伤的风险，同时保持常规激光治疗的疗效(55,56,60 64,65)。半导体激光器的微脉冲发射具有较长的近红外波长(810 nm)，极大地减少了对神经感觉视网膜的热扩散，并允许在不可见烧伤端点的情况下进行局部治疗(61)。虽然在治疗时未检测到视网膜损伤，但与传统的绿色激光光凝相比，激光治疗后的变化(即疤痕)仍会发生，但比例较小(64,65,66)。
3)玻璃体内注射药物
在过去的十年中，随着靶向血管内皮生长因子(VEGF)的玻璃体内药物的引入，这种情况已经发生了改变。血管内皮生长因子是一种关键的细胞因子，其异常表达与糖尿病眼病的进展密切相关。这一发现源于一种认识，即新生动物视网膜的血管生成与视网膜局部缺氧的发展有关，从而促进了VEGF的产生(67,68)。不久之后，在糖尿病动物模型(69-71)和因增殖性糖尿病视网膜病变并发症而接受手术的患者玻璃体样本(72)中发现VEGF表达增加。在等待FDA批准ranibizumab (Lucentis)时，一种对人VEGF具有高结合亲和力的人源化小抗体片段(Fab)被专门设计用于眼内使用(73,74)。由于比其母体分子贝伐珠单抗(Avastin)更小(75,76)，眼科医生开始使用标示外的贝伐珠单抗治疗新生血管性AMD(76)。这已成为一种广泛采用的较低成本的替代瑞尼珠单抗。一种靶向所有VEGF亚型和PEGF的新药aflibercept (Eylea)最近被批准用于治疗二甲醚(77,78)。正在进行的研究表明，这些和相关的化合物实际上可能减缓糖尿病视网膜病变的进展(79)。此外，它们是二甲醚的高效疗法，通常可提高视力，尽管一些患者没有反应，而另一些患者有严重的损伤，以致视力永久丧失(80-85)。不幸的是，这些作用往往是短暂的，而且糖尿病的影响是渐进式的，需要反复注射这些非常昂贵的药物(86)。 Delivery methods for sustained release of anti-VEGF therapy are under development (87). DME may also be treated with intravitreal glucocorticoids, particularly triamcinolone acetonide, dexamethasone, and fluocinolone acetonide.
从20世纪90年代末开始，眼内注射曲安奈德被提议作为二甲醚的辅助治疗，随后进行了大量二甲醚的临床试验(88)。此外，在某些已被证明对抗vegf治疗难治的二甲醚病例中，类固醇可能提供一些益处(89,90)。此外，从一些眼科适应症，包括糖尿病性黄斑水肿(91)，可获得缓释装置并得到批准。虽然这些药物可能是有效的，但需要考虑玻璃体内给药的风险，特别是白内障形成和眼高压或青光眼。
因此，可用的治疗方法很短，治疗结果和获得治疗的途径也不是特别令人鼓舞。但这篇论文的重要信息是，几乎可以肯定的是，一种全新的治疗方法已经被发现，它不仅没有侵入性、没有副作用，而且非常便宜，而且简单，你可以“自己做”。下面给出了理论基础和支持证据。
8.糖尿病视网膜病变的发病机制
糖尿病的病理特征可以大致分为急性代谢问题和由高血糖诱导的功能障碍引起的长期并发症，大致分为影响大血管系统和微血管系统。与糖尿病相关的一般代谢问题主要是由于:(1)葡萄糖的适当利用减少，导致高血糖水平，葡萄糖溢出到尿液中导致渗透性利尿;(2)脂质代谢异常，导致胆固醇沉积在动脉壁上，形成动脉粥样硬化;(3)酮的产生增加，当胰岛素信号长期严重抑制时，与糖尿病酮症酸中毒相关的风险。
糖尿病最明显和最常被提及的影响是血糖水平的慢性上升。然而，血糖升高在糖尿病并发症的发展中起单一的致病作用是非常不可能的;许多其他细胞代谢参数也因缺乏胰岛素信号而严重改变。
9.糖尿病视网膜病变的生物化学研究
高血糖对细胞代谢的影响研究表明，在添加葡萄糖或注射链脲佐菌素致高血糖的动物模型中培养的细胞和组织，其生化机制都经历了主动和被动的损伤。有效葡萄糖浓度的增加引发一系列代谢途径的异常，随着一组高能自由基浓度的增加，这些异常共同导致“氧化应激”(92-94)。另一个研究方向与高级糖基化终产物(AGEs)的形成有关，这是蛋白质或脂类在暴露于醛糖糖和氧化应激时发生非酶糖基化的修饰(95,96)。AGEs的形成会降低细胞代谢酶的功能，以及那些具有抗氧化功能的酶，进一步促进氧化应激。AGEs还直接促进活性氧(ROS)的产生，这是激活旨在清除细胞受损大分子的细胞机制的结果。
氧化应激
氧化应激发生时，一组高能自由基的浓度增加(92-94)。这些统称为ROS。ROS可能包括单态氧或三态氧，但主要贡献者是超氧阴离子O2●−．此外，在一氧化氮(NO)存在的情况下，氧自由基可以反应形成亚硝基化合物，但尽管它们的性质略有不同，并与超氧化物发生不同的化学反应(97)，但这一点在接下来的处理中被忽略。活性物种的寿命很短，超氧离子会迅速转化为过氧化氢(H2O2)．所有这些分子的寿命在很大程度上取决于局部还原环境。在细胞中，活性氧被化合物和酶所包围，这些化合物和酶能有效地抑制活性氧，因此活性氧浓度的持续上升要么需要过量生产，要么需要降低其破坏速率。糖尿病的情况就是这样，ROS的产生与内源性抑制因子能力的下降同时增加。
线粒体产生活性氧
在产生ROS的方式中，线粒体是最重要的(97,98)。ROS是由线粒体的正常运作产生的，线粒体从氧气中产生ATP，从葡萄糖中产生三糖(99-103)，这是氧化磷酸化过程的一部分(图8)。在许多类型的细胞中，糖尿病患者血糖水平升高导致胞内葡萄糖升高，而胞内葡萄糖通过膜葡萄糖转运体进入(104,105)。葡萄糖浓度增加驱动线粒体氧化磷酸化，受氧气可用性的限制，产生ROS(92 99-103)。图8显示了线粒体中发生的过程。由于活性氧的半衰期很短，通常可以用氧化后发生化学变化的分子——报告染料来间接测量活性氧的活性(106,107)。
图8:线粒体膜图，显示了电子转移链(左侧)，其结果是产生超氧阴离子和氢离子梯度(∆μH+)在折叠时(图右)产生ATP。从(102)。
现在可以将荧光蛋白引入线粒体基因组，并实时观察活性氧产生的过程。转染细胞的报告蛋白共聚焦显微镜显示，ROS是在线粒体上的局部位置产生的，在这些地方，电子以短脉冲的形式从电子转移链(ETC)泄漏(107)。大约5%的氧气被转移到这一途径，现代技术表明它们以不连续的闪光的形式发射出来(146)。
质膜产生ROS
另一种产生ROS的方法位于细胞膜中，涉及到NADPH氧化酶(109)。(图9)。其活性由一个复杂的调控系统控制，该系统涉及G蛋白Rac(109, 110)。在静止的细胞中，一个由两个多肽(p22phox和gp91phox)组成的膜内异质二聚体(其中还包含两个血红素基团和铜以及一个黄嘌呤腺嘌呤二核苷酸(FAD)基团)能够使电子从胞质NADPH穿过膜转移到分子氧，而不需要NADPH氧化酶活性。认为当gp91phox多肽同时充当质子泵时，电荷补偿发生。受到刺激后，许多多肽(p47phox, p67phox和p40phox)转移到质膜的内表面，形成一个完全活跃的酶复合体，其中包含NADPH氧化酶活性。中心多肽gp91phox也起Ca的作用2 +或H+通路，产生的ROS似乎调节信号通路(109,110)。
氧化应激的靶点
大多数活性氧是在细胞内部高度还原的环境中形成的，必须通过细胞膜进入细胞外环境(细胞外环境也含有猝灭剂)，然后才能扩散到其他细胞。氧化应激使膜更具渗透性(111,112)，并降低淬灭剂浓度。但在最初，在糖尿病的早期阶段，ROS在被捕获和熄灭之前不太可能移动超过几微米，持续非常短的时间，因此糖尿病视网膜病变中最早的损伤是由细胞内启动的变化引起的(113)。细胞内氧化应激的形态学证据是线粒体嵴的肿胀和破坏(114)。氧化应激的证据可以在视网膜的许多层中看到，例如内部神经纤维层和神经节细胞层，最近发现这与OCT(115)的变化有关。啮齿动物视网膜毛细血管的局部氧化应激似乎发展得相当晚。然而，大多数ROS的产生是在光感受器层(116)。虽然光感受器细胞是糖尿病诱导氧化应激和局部炎症的主要原因，但光转导过程的功能干扰是最小的，仅限于强烈漂白后的恢复速度和对阈值刺激的响应(117-121)。
氧化应激理论的注意事项
尽管有这些证据，高血糖导致ROS浓度升高的确切机制仍不确定。在人类中，高血糖和视网膜病变的发展之间没有简单的关系(122-124)(除了最高水平的高血糖)，所以决定因素可能是高血糖降低了抗氧化防御能力(125,126)。在升高的葡萄糖中对组织的实验通常局限于比较在5mM和25或30mM葡萄糖中的结果。在一种情况下(研究表明葡萄糖胺增加与氧化应激有关)(127)，阈值似乎约为12mM。这与正常功能患者的高血糖最高水平相对应(122-124)。在大多数生化检查中使用的葡萄糖水平超过这一水平时，患者很快就会出现严重的酮症或昏迷，并伴有高渗性非酮症失代偿综合征，这种情况的死亡率为40%(128)。因此，很难确定在“高”血糖的实验室实验中显示的“下游”异常在视网膜病变的发展中发挥关键作用，视网膜病变在控制相对较好的高血糖患者中发展。用链脲佐菌素使啮齿类动物患糖尿病，其体重比与年龄匹配的“对照组”低40%，在这些条件下得到的结果可能也不能直接适用于临床情况。事实上，血糖水平的波动水平似乎比持续升高的血糖水平(129)更具破坏性。高血糖只有在导致细胞内葡萄糖升高的情况下才会有直接影响。 While glucose can penetrate some cell membranes, in most it is ferried by glucose transporters (130), and either the number of portals increases or each turns over faster. It is of interest that in human retinal endothelial cells grown in monoculture, glucose transport does not increase under conditions of excess glucose, intracellular hyperglycemia does not occur, and the cells in culture do not show signs of oxidative stress (130, 131). This leads to the conclusion that the damage to capillaries by ROS (which are fundamental to the development of diabetic retinopathy) is due to a paracrine mechanism, i.e. they are secondary to some less direct effects caused by hyperglycemia.
多元醇通路
未被三羧酸循环消耗的多余葡萄糖也可能被转移到糖酵解途径或进入多元醇(山梨醇)(133,136)和己糖胺途径，导致代谢产物的堆积，损害细胞功能。蛋白激酶C (PKC)在高血糖时也被发现升高。糖酵解的增加导致双酰基甘油(DAG)的合成，这是PKC的一个关键激活物。PKC反过来增加内皮细胞的通透性、VEGF的产生、白细胞平衡和内皮细胞增殖(134,135)。在许多细胞(包括糖尿病动物的视网膜周细胞)中发现了山梨比妥的生成。该反应涉及到NADPH对葡萄糖的氧化，这可能导致谷胱甘肽的减少，谷胱甘肽是去除ROS的还原剂之一(132)，山梨醇积累的增加也被认为会引起渗透损伤(133)。激活这些代谢途径可导致微血管功能障碍、神经元凋亡、神经胶质反应性和炎症(137,138)(图10)。
线粒体对缺氧也有反应。第一个效应是减少ROS的形成和释放(139,140):然而，线粒体和其他细胞表面机制也会启动增加ROS的信号级联(141- 143,144 -152)。然而，由于pO的变化，ROS输出的变化的影响是不确定的2还可以增加淬灭剂的输出(148)，同时ROS也增加。
高级糖基化最终产物
高血糖还会导致被称为晚期糖基化终产物(AGEs)的复杂分子的形成，这些分子会以几种不同的方式影响氧化应激的发展(148)(图11)。
图11。晚期糖基化终末产物(AGEs)的生产机理。从(136)。
AGES导致糖尿病患者的基底膜增厚，阻碍氧气和营养物质从血液向细胞外液和组织内的扩散。此外，还有一些更小的分子AGEs与Müller上的RAGE受体相互作用，这些受体被发现后，会直接影响NADPH氧化酶系统，从而直接导致氧化应激(149)。RAGE还通过一种与一氧化氮过量产生有关的机制导致视网膜神经元凋亡细胞死亡(150)。AGEs还直接影响视网膜血管，导致渗漏，这与VEGF和VEGF mRNA表达增加有关(95,966,150)。缺氧的直接影响是减少ROS的产生，正如预期的那样，线粒体的代谢会减慢(150)。但作为ROS产生机制的一部分，NAD/NADH比值被AGEs改变，产生“伪缺氧”，这种改变增加氧化应激(109,144,147)。
寻找治疗方法
许多参与产生氧化应激诱导细胞死亡的途径已经通过使用特定途径活性增加的选定动物模型进行了研究。如果在淬灭剂也增加的动物身上进行同样的实验，氧化应激会减少或可能不会出现(152,153)。如果驱动氧化应激的刺激被移除(例如高血糖减少)，生物化学变化可能无法恢复正常。研究表明，ROS和活性氮(RNS)激活一系列转录因子，包括核因子kappa B (NFκB)、AP-1、p53、Ets转录因子(Ets-1)、缺氧诱导因子-1α (HIF-1α)和Nrf2。(154,155)在高血糖逆转为正常血糖后，蛋白质的转录和调节仍会受到数月的影响。这被称为“分子记忆”，是由于细胞核的变化造成的。线粒体DNA的损伤也会发生(151,155)，线粒体DNA的变异与严重糖尿病视网膜病变发生的不同概率相关(156)，至少在一定程度上与特定蛋白质的表达水平有关。其中包括血管内皮生长因子(VEGF)、白细胞介素2和转化生长因子(TGF)的表达。所有这些实验工作提供了一些可以在实验室条件下减少氧化应激产生的阻断剂(157-171)，但几乎所有的阻断剂在随后的临床试验中都没有确定的结果(171-176)。这可以用一种假说来解释(155)，即氧化应激有如此多的生化途径，以至于阻断其中一条是相对无效的(108,177)。
细胞因子
抗vegf药物在临床上的显著改善强调了这种细胞因子作为视网膜及其血管系统损伤的最终共同途径的重要性。反过来，过量的VEGF造成的损伤又会促使其他相关生长因子异常浓度的产生。另一项未解释的观察发现，在狗体内，5年的高血糖后，视网膜毛细血管发生周细胞损失和毛细血管脱落，但大脑没有(178):似乎有一种特殊的视网膜引起糖尿病视网膜病变的原因，尽管这两种组织有相同的神经外胚层来源。
10.早期糖尿病的神经异常
除了上述可能导致临床血管病变的生化变化外，多年来人们已经知道视网膜神经元损伤发生在这种情况的早期(179)。人死后材料的检查(180)显示组织丢失和过度TUNEL染色的凋亡特征(181,182)。在世的糖尿病患者视网膜变薄已被报道(183)。然而，损伤是选择性的:神经节细胞和短波锥受体优先受损(184)。在啮齿类动物身上进行的链脲佐菌素诱发糖尿病的实验(185)也得出了类似的结论。因此，一些人声称有更多的细胞凋亡(186,187)，但另一些人则报告没有(188)。图12(187)显示了通常与星形胶质细胞有关的星形胶质细胞损伤和连接蛋白-43消失的例子。在人和啮齿动物中进行的电生理测试(189-191)表明，视网膜内部功能受到的干扰远远大于视网膜外部功能(31,191)。在心理物理测试中，最初被认为是由于散射变化造成的三面体颜色视觉的丧失，已被证明是神经系统的，很早就会发生，并可通过吸氧得到改善(192)。类似的畸变在其他心理物理测量中也可见到(189,193 -196)。
对于神经的改变是否先于血管病变的发生有一些疑问(197-198)。大多数生化实验是在糖尿病患者>4周后进行的(216)。据报道，在2周时出现了缺氧和视网膜内神经的变化，而最早的血管变化(视网膜毛细血管漏液)只有在4周后才能看到。早期神经元的改变(187,197,198,200)也发生在ERG没有变化的情况下，而ERG依赖于外视网膜(201)(见下文)。因此，啮齿类动物视网膜的血管和神经元变化可能是由不同的机制产生的，就像人类的情况一样。
在再灌注视网膜切片中，膜片钳记录显示谷氨酸释放和棒通路活性的变化。自发性兴奋性突触后电流(spEPSCs)的这些变化是视网膜神经元活动的一个指标，并受高血糖控制。因此，在用链脲佐菌素引起糖尿病的大鼠视网膜切片上记录的杆状双极终末，可以看到spEPSCs的过量活性(202)。当灌注的盐水中葡萄糖含量减少时，细胞活动恢复正常。杆状双极细胞在其与杆状光感受器的突触上有一个代谢性谷氨酸受体，并在光刺激下去极化。它与所有的无分泌细胞和A17无分泌细胞在轴突突触处释放谷氨酸Webvision在视网膜的杆状通道上)。糖尿病患者的谷氨酸释放增加，如果灌注液中不含有额外的葡萄糖，则谷氨酸释放恢复正常。谷氨酸作用于A17细胞中α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸受体(AMPAR)。这是通过影响[Ca2 +］在，降低了棒状双极细胞和A17突触上的抑制性GABAc受体活性，进而进一步增加了棒状双极细胞的谷氨酸输出(图13)(202)Webvision在视网膜的GABAc上)。
因此不仅出现了具体的视网膜糖尿病视网膜病变的原因(178)，但这一原因也与缺氧和代谢超载有关，无论是在神经元和血管视网膜元素。这就是下面讨论的新假设的导火索。
11.基于杆状光感受器生物物理学的新假说
由黑暗适应引起的缺氧加速了糖尿病视网膜病变的发展(189,203 -205)。发生这种情况的原因有几个:视网膜外的杆状光感受器最大限度地在黑暗中去极化，并持续释放大量的神经递质谷氨酸，这增加了能量利用和氧气消耗(206-208)(图14)。
在黑暗中，杆状细胞比体内其他细胞消耗更多的氧气(208-210)，因为进入杆状细胞外段的水和离子需要由位于内段大线粒体附近的泵泵出(图14)(这种泵泵类似于喷出大量水的火船，图15)。
尽管脉络膜血供非常丰富，但在黑暗中，光感受器内节的氧气分压接近于零，而在大多数组织中常见的是30毫米汞柱。在动物实验中，当视网膜受到闪光刺激时，氧气的分压会突然而短暂地上升(211)。在氧气浓度正常的情况下，电池棒能获得足够的氧气，但如果氧气以某种方式减少，电池棒的灵敏度就会下降。这种情况发生时，只有少量的氧气减少，相应的是在海拔约4000英尺时发生的气压降低。因此，在商用喷气式飞机上，压力约7000英尺，健康正常的观察者会轻微降低杆的敏感度，一些人，特别是那些患有心脏病或肺病的人，可能会出现视力模糊、疲劳、恶心、头痛、失去意识、(在长途飞行中)甚至是肺水肿或死于高原反应(212例)。因此，如果在视网膜疾病中，由于视网膜循环功能下降，氧气可用性降低，或由于代谢压力，氧气的相对需求增加，就会出现不平衡，不仅会导致外部视网膜(无血管)缺氧，而且也会导致内部视网膜缺氧，而内部主要由视网膜动脉循环供应，但不是完全。这些过程如图16所示。
糖尿病患者的血糖水平升高将导致许多细胞类型的葡萄糖通过细胞膜的运输增加(但在杆状细胞中不明显，因为杆状细胞具有高亲和力的葡萄糖转运蛋白)(130,131)。进入三羧基循环后，多余的糖会导致对氧气的需求增加。这也导致了晚期糖基化终产物(AGEs)的形成，这是蛋白质或脂类在暴露于醛糖糖和氧化应激时发生非酶糖基化的修饰(213-215)。最近的实验证据表明，杆状光感受器细胞通过产生活性氧和视网膜局部炎症，是糖尿病诱导氧化应激的主要贡献者(216)。
这些变化随着时间的积累，影响细胞内和细胞外功能，并通过与晚期糖基化终末产物(RAGE)受体的接触。AGEs激活RAGE可引起转录因子核因子κβ (NFκβ)及其靶基因的上调。在Müller细胞中，这促进了胶质纤维酸性蛋白(GFAP)的表达，这在糖尿病中非常早期，以及细胞因子VEGF的分泌。如上所述，VEGF会引起小血管的改变并使其渗漏(VEGF最初被确定为血管通透性因子[VPF](217)。其他AGEs有助于基底膜厚度的增加，这发生在许多组织中，包括视网膜循环的毛细血管(218-222)。所有这些因素都减少了进入视网膜的氧气运输。已知在糖尿病视网膜中会发生额外的生化改变，但一旦缺氧，它将引起级联效应，驱动VEGF的产生(图16)，导致与糖尿病视网膜病变相关的进一步变化:而这些变化反过来会加剧潜在的缺氧。
由于视网膜缺氧的一个主要原因是视杆在黑暗适应期间的需求，减少视杆暗电流应该改善糖尿病的变化。然而，在糖尿病视网膜中看到的许多其他生化变化都与活性氧的过量产生有关。(223)。如果这些途径比杆状氧需求更重要，增加视网膜氧张力可能没有什么效果，甚至可能加速糖尿病视网膜病变的进展。然而，泛视网膜激光光凝治疗增殖性糖尿病视网膜病变的主要方法已被证明可在应用后数周内使局部氧水平恢复正常(224)。它被认为主要是通过破坏周围视网膜的大量杆状细胞，从而增加剩余组织的氧气供应(225)。此外，光凝后血管对氧的反应性也会改善(226-228)。
12.一种新的治疗方法的证据是基于这样一个假设，即视网膜缺氧可以通过在夜间保持视杆光能适应来减少
全视网膜光凝治疗的成功主要是因为该治疗破坏了视杆感光器，从而减少了外视网膜的需氧量，特别是在适应黑暗的条件下。剩下的视杆细胞受益，但更重要的是，由于视杆感光细胞及其吸氧线粒体的数量减少，氧气从脉络膜进入视网膜内部的能力提高了。这可能会改变视网膜内部的氧气供应平衡，视网膜内部的循环系统已经受损。
使用抗VEGF药物是目前糖尿病眼病最常见的初始治疗，缺氧是VEGF产生的主要决定因素，但这几乎是一个循环的论点。直接测量糖尿病猫视网膜的氧张力表明，即使在没有明显毛细血管脱落的区域，糖尿病猫视网膜内部的缺氧程度也高于正常猫(229,230)(图17)。
当电极从RPE移动到视网膜外部时，氧的分压从动脉水平迅速下降，在黑暗中，在棒内肢线粒体区域达到零水平(229,230)。如果脉络膜是一个无限的氧源，而线粒体是一个无限的氧汇，那么这个下降速率是理论上可能的最大值。随着电极尖端进入血管化视网膜内部(见图17A，左上示踪)，分压再次升高。计算表明，杆状线粒体一定也在从视网膜血管吸收氧气。在光下，所有视网膜位置的氧张力都较高，但在杆的内肢水平尤其高，那里的氧张力增加约30毫米汞柱(未说明)。这显示了呼吸的速度有多快，以及它受到转导过程的影响有多快。此外，在糖尿病猫的视网膜中，即使在没有毛细血管脱落的区域，视网膜内氧张力也低于正常视网膜(图17)。氧张力剖面也有物种差异。在微型猪(224)和猕猴(232)中，尽管它们的概况与图17A所示的相似(来自猫)(211)),阿宝2在内肢的水平没有下降到零，而是下降到约5毫米汞柱。然而，视网膜外耗氧量远远超过视网膜内耗氧量。在豚鼠中(232)而兔(232,235)视网膜血管发育不良的动物，更多的视网膜内部的氧气供应是由脉络膜提供的，但也可以看到相同的一般关系，随着光感受器的发育和它们的外肢的延长，外视网膜的耗氧量和缺氧增加。在黑暗适应研究的物种中，糖尿病动物视网膜内缺氧比对照组更明显(22,234)。然而，在大鼠视网膜中，视网膜剖面是不同的，特别是在RCS大鼠(232)，pO最小2在视网膜内部而不是外部。然而，在光明和黑暗中，外层视网膜耗氧量的差异是最大的，这与感光器的使用有关。这是由发育中的视网膜的轮廓变化和光感受器变性发展时的轮廓变化所支持的(233-235)。因此，在大鼠(199)中，直接测量视网膜内pO2使用氧微电极在糖尿病中没有显示出缺氧或改变。然而，最后这一观察结果很难与在更大的眼睛中测量到的其他数据相一致，这些数据与人类眼睛的大小(195,235,236)相似，也与杆状视网膜缺氧的间接证据(237-239)相似。
人类有许多遗传性疾病，会选择性地破坏视杆细胞，产生视网膜营养不良——色素性视网膜炎是这些疾病中最常见的一种。在许多情况下，杆状细胞的丧失是缓慢的，糖尿病可与光感受器的缓慢丧失同时独立发生。然而，在这类患者中，糖尿病视网膜病变类型的改变很少发生(表1)(240)。
另一个证据来自于母亲遗传的糖尿病和耳聋(MIDD)患者。这些患者的线粒体DNA在3243位置发生了突变，这种突变以多种方式表现出来，并可能导致一种视网膜变性。这可能与糖尿病同时发生，也可能不会。如果视网膜退化与糖尿病同时发生，微动脉瘤的发生率比糖尿病单独发生时要低(241-243)。
在一些个体中，缺氧的效率增加了VEGF和VEGF核糖核酸水平大大降低，可以在常氧和缺氧条件下培养白细胞。在这一群体中，视网膜病变不会出现在同时患有糖尿病的个体中(243人)。此外，吸氧还能改善糖尿病视网膜病变和二甲醚患者的几种视觉功能(192,193,196,189,244,245)。
最后，糖尿病患者谁有睡眠呼吸暂停，(定义为超过5个周期，称为下降(当氧合血红蛋白饱和度低于90%)，比没有睡眠呼吸暂停的人更易发生糖尿病眼部并发症。在接受正压通气治疗的睡眠呼吸暂停患者中，增加的风险降低了(246-250)。最近有一些评论，包括更详细的讨论了杆状光感受器的暗适应导致糖尿病视网膜病变的视网膜缺氧和随后的损伤的假设(251,252)。
鉴于上述所有证据表明，糖尿病患者视网膜内的缺氧会导致糖尿病视网膜病变的血管损伤，并且有证据表明，在黑暗中活跃的代谢时间中，视杆细胞负责大部分的氧气消耗，因此似乎有理由认为，在夜间抑制视杆细胞的活动将是有益的。对于即将发生的糖尿病视网膜病变，一种简单的治疗方法可能是通过夜间持续光照来防止视网膜棒在黑暗中的活动。这是下面描述的新治疗范式的基础。
我们进行了临床试验，在试验中，患者戴上“光面具”，通过睡眠时紧闭的眼睑提供视网膜照明。充足的光线穿透盖子，使灯杆部分发光。光源要么是化学发光(发光片)，要么是发光二极管(led)。绿色或蓝绿色的光被用来选择性地刺激视杆细胞(95%的光感受器是视杆细胞)而不是视锥细胞，因为视杆细胞刺激所引起的感觉侵入性较小，而且当患者适应低背景亮度时，会逐渐减弱到无关紧要的程度。为了减少人与人之间的差异，研究对象戴着只照亮一只眼睛的面具，另一只眼睛则在黑暗中作为对照(253)。
为期6个月的一期试验结果显示，没有出现不良反应，患者接受了睡觉时戴口罩的想法。然而，在第一阶段试验中不同寻常的是，该疗法使10只试验眼睛相对于对照组有了显著改善。图18显示了一个病人的结果。
在高倍镜下检查眼底照片，如图18所示，测量微动脉瘤的总面积。病情的改善(受影响的中央视网膜面积减少)是显著的。当评估三蓝黄视力(已知糖尿病视网膜病变早期受损)的变化时，也得到了类似的结果(253例)(未显示)。
在一项针对42名非中枢参与二甲醚患者的II期试验中，也显示出了类似的益处。接受治疗的眼睛有很大一部分得到了改善，而未接受治疗的眼睛没有出现这种情况(表2)。大部分改善发生在前3个月。此外，虽然有4名患者被招募到试验中，因为在研究期间，未被照亮的另一只眼睛接受了激光或玻璃体内贝伐珠单抗治疗二甲醚，但没有一只被照亮的眼睛需要这样的治疗。
眼相干断层扫描显示DME特征囊肿消失，厚度显著减少(图19)(254)。OCT测量的这些变化结果如表3所示。
表3:OCT指标变化汇总。这些区域由图19(254)中OCT图像的叠加说明。
本试验中的患者患有非常早期的二甲醚，许多患者的肿胀并不涉及中心凹300 μm范围内的区域。因此，如果观察到一个视网膜区域的局部肿胀减少，肿胀是否可能只是发生在另一个区域?为了评估这一点，在早期治疗糖尿病视网膜病变(ETDRS)区域进行测量，并将最大肿胀区域与相对的“镜像”区域进行比较。可以看到，厚度下降只发生在治疗眼(图20)。
图20:II期试验中与光适应相关的视网膜厚度变化(254)。
在本试验中，适应光的眼睛在视力和对比敏感度方面也出现了微小但显著的改善(表4)。需要注意的是，几乎所有被招募的患者都处于糖尿病视网膜病变的早期阶段，且在基线时具有良好的视力，因此预计不会出现更大的平均视力提高。
表4:本研究的视力和对比敏感度测试结果总结，以及一项光适应II期试验的同行眼(254)。
这些研究提供了一个“原理证明”，即视网膜在黑暗中的缺氧一定是糖尿病视网膜病变的重要驱动力。然而，还需要进一步的研究来确定“夜间光线”在糖尿病眼病的各种并发症的治疗或预防中可能发挥的作用。此外，我们不知道“夜间灯光”与其他治疗方法之间的相互作用。需要进行III期和IV期临床试验。这就造成了一个困难，因为对于新药来说，这种试验主要是由制药公司直接资助的，而对于医疗设备则没有类似的情况。小型商业公司已生产出可用于此类试验的口罩，而且在捷克共和国布拉格维诺拉迪眼科进行的一项试验显然取得了令人鼓舞的结果。这些结果还没有被详细发表。进一步的试验在伦敦(255)、卡迪夫(256)和波士顿(美国)开始。这项研究有相当大的必要性，因为目前重复注射的“黄金标准”治疗的成本正变得不可持续(257)。(图21是年龄相关性黄斑变性，但对于糖尿病，同样的经济标准也适用)。
抗vegf药物价格昂贵:Avastin的价格约为Lucentis的1/40，但两者的治疗成本并没有太大差异，部分原因是相关的给药成本(图21)。但只有在第一世界，收入才高到足以使很大一部分视力受到威胁的糖尿病眼病患者获得治疗(257人)，即使如此，许多视力受到糖尿病并发症威胁的患者也无法获得可用的眼科护理(258人)。在全世界范围内，不仅缺乏可用治疗的资金，而且严重缺乏经过培训的诊断和适当管理这种疾病的人员(259)。相比之下，以光为基础的治疗来中断夜间的黑暗适应的要求，例如通过使用光罩，相对便宜，而且非常安全和易于使用，只需要基本的指导就可以获得。这种治疗可能不会取代医疗干预，但有望补充或减少对传统疗法的需求，从而降低糖尿病眼病患者的护理成本。我们建议进行更多的研究和开发，以便光口罩(或类似的设备)的生产规模将降低成本，以达到糖尿病眼病群众的水平。
上述关于预防糖尿病视网膜暗适应的证据可能也适用于抗vegf药物已被证明是有益的其他视网膜疾病:视网膜疾病，如“湿性”年龄相关性黄斑变性(257-265)(见《医学》关于年龄相关性黄斑变性(AMD)一章)Webvision)和早产儿视网膜病变(266)．
确认
作者感谢卡罗尔·斯宾塞(勒西医院图书馆)的研究支持。图3、4、5由莫兰眼科中心眼科摄影部提供。两位作者在描述的临床工作中使用的任何设备中都没有任何直接的经济利益。
关于作者
Geoffrey Arden 1951年毕业于伦敦大学学院(UCL)，加入了新成立的眼科研究所的MRC视觉研究部门。他在HJA Dartnall获得光化学博士学位，并返回伦敦大学学院完成医学学位。在斯德哥尔摩的拉格纳·格兰尼特(Ragnar Granit)和旧金山的KT·布朗(KT Brown)学习神经生理学技术后，他回到了眼科研究所。在除心电图外没有任何设备的情况下，他设计了眼电图(EOG)作为临床测试，并在英国建立了第一个临床电生理科。1968年，他被任命为Moorfields眼科医院教授、荣誉顾问和电气诊断部门主任。他开创了皮质诱发电位和ERG模式的使用，并设计了测量消色差和颜色对比敏感性的临床技术。作为退休研究员，他继续与来自欧洲和美国的研究人员合作，并将注意力转向糖尿病视网膜病变的病因和治疗。他曾担任过一届《视觉研究》杂志的主编。
geoffreyarden@aol.com
David J. Ramsey博士于2008年获得伊利诺伊大学芝加哥分校的医学博士和博士学位。他于2012年在约翰霍普金斯医学院威尔默眼科研究所完成了眼科学住院医师实习，随后于2014年在马萨诸塞州眼耳医院获得玻璃体视网膜疾病联合医学/外科奖学金。Ramsey博士目前是Lahey诊所的一名高级医师，在麻州伯灵顿诊治病人。他还在马萨诸塞州皮博迪(Peabody)为病人看病和做手术。他的研究重点是预防糖尿病患者的黑暗适应，以改善视网膜的糖尿病变化。未来的临床试验将试图确定这种无创的环境干预是否可以限制糖尿病视网膜病变向PDR的进展和/或降低视力损害的黄斑水肿水平。
ramsey@post.harvard.edu
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