介绍视觉修复由爱德华多费尔南德斯和理查德诺曼
“世界上最美好的东西是看不见的，也摸不到的——它们必须用心去感受。”海伦·凯勒。
1.介绍。
丧失视力影响着全球数百万人，对我们社会中严重依赖视力的个体构成了巨大的挑战。尽管近年来分子遗传学技术已使大量与视觉疾病有关的基因得以快速鉴定https://sph.uth.edu/Retnet/sum-dis.htm对于引起视网膜疾病的基因和基因座的更新)，神经系统一旦受损，几乎没有功能再生的能力，目前没有有效的治疗方法来治疗许多视力障碍患者，这些患者是由于退化或损伤造成的:1)视网膜，2)视神经，或3)大脑的视觉部分。
虽然药理学干预为许多生理问题提供了治疗解决方案，但还没有发现针对失明机制的药理学方法。此外，还有一个普遍存在的问题，即在特定个体完全丧失视力后，这些分子方法如何真正恢复功能性视力。因此，有令人信服的理由追求发展复杂的微电子假体作为一种可行的康复和治疗选择来替代，并最终恢复有限的，但有用的视力。这种辅助设备已经使成千上万的聋人能够听到声音并获得语言能力，同样的希望也存在于视觉神经康复领域。
基本上，所有的视觉修复工作都有一个共同的原理，即向完整的视觉结构(包括视网膜、视神经、外侧膝状核(LGN)和枕部视觉皮层)提供局部电刺激，唤起称为磷脂的离散光点的感觉。图1显示了同时刺激排列成三角形的3个电极所产生的磷光烯的可能感觉。
人们期望视觉系统的神经可塑性能够促进物理世界和诱发的磷烯之间不断改进的相关性。beplay体育公司图2显示了一个示例。在植入诱发的磷光烯后，很可能会导致对物体的不良感知(本例中的字母“E”)。但是，适当的学习和康复战略将有助于提供一致的看法。
2.神经刺激的历史。
电现象和电对人的一些影响在古代就已为人所知，但直到18世纪才把电和神经系统联系起来。1791年，意大利医生路易吉·伽伐尼(Luigi Galvani)观察到，不同的金属附着在青蛙的腿上并连接在一起，可以诱导青蛙的骨骼肌收缩(伽伐尼1791)。
这些观察结果得出这样的结论:神经和肌肉可以产生电并利用它发挥作用。随后的研究导致了对神经冲动和突触传递的进一步理解，并发展了基于电场应用的新疗法。
神经刺激装置的第一个也是最成功的例子是心脏起搏器，它已经成为改善数百万患者心脏功能的标准治疗方法。在研制起搏器过程中部分实现的技术已成功用于神经系统疾病患者的感觉和/或运动功能的康复。因此，深部脑刺激器已成功植入患者体内，用于疼痛控制和帕金森病等运动障碍的控制(Hunter, Yoshino等人，2004;Pena, Bowsher et al. 2004;Stieglitz, Schuettler et al. 2004)，人工耳蜗被用于恢复听觉功能(Brors and Bodmer 2004;Chatelin, Kim等人。2004;科恩2004;Balkany, Hodges等人。2005;2005张)。此外，人工肢体和脑机接口的进步为截肢者和瘫痪患者提供了增强活动能力和独立性的希望(Donoghue 2002; Nicolelis 2003; Donoghue, Nurmikko et al. 2004; Carmena, Lebedev et al. 2005; Hochberg, Serruya et al. 2006) and there is preliminary data showing that electrophysiological methods can be used to extract neural information about the volitional intent of the subjects to move their distal musculature and then translate these signals into models that are able to control external devices (Barbeau, McCrea et al. 1999; Donoghue 2002; Nicolelis and Chapin 2002; Serruya, Hatsopoulos et al. 2002; Paninski, Fellows et al. 2004; Patil, Carmena et al. 2004; Sanchez, Carmena et al. 2004; Hochberg, Serruya et al. 2006). As more and more patients have benefited from this approach, the interest in neural interfaces and visual prostheses has grown significantly.
在恢复失去的感觉功能方面，人工耳蜗植入研究可以说是最成功的，并已转化为许多重度耳聋患者的可行治疗选择(Loeb 1990;麦克德莫特2004;Pena, Bowsher et al. 2004;Bouccara, Avan et al. 2005)。简单地说，一束电线电极通过外科手术插入内耳，从而作为受损毛细胞的电子替代品。麦克风和语音处理器从环境中采集并解码声音，编码的信号反过来驱动刺激耳蜗神经纤维的电极，从而产生听觉。与针对个人量身定制的高强度康复项目相结合，聋人可以学会理解，在某些情况下，甚至可以学会说话。同样的希望也存在于视觉修复领域。
这一领域仍处于起步阶段，但学术界和商界对此都很感兴趣。融合不同的技术并将它们集中于一个共同目标的可能性，使我们能够开发新的系统、设备和神经系统接口，其复杂性超过几十年前的想象。此外，我们对神经系统功能和功能障碍的理解已经提高到这样的程度，在许多情况下，研究人员已经提出了合理的介入途径，从而神经假体系统可以预期是有效的。
3.人工视觉的案例。
在生物医学工程中，恢复盲人视觉知觉的可能性由来已久。德国神经外科医生福里斯特(Forester)是第一个在局部麻醉下暴露人类枕极并用电刺激它的人。1929年，他注意到电刺激会引起对光点的感知，这些光点被称为磷光烯，通常被描述为“天上的星星”、“云”和“风车”，这取决于刺激探针放置的位置。这些发现连同Wilder Penfield及其同事在癫痫神经外科干预治疗过程中的研究(Penfield and Rasmussen 1950;Penfield和Jaspers 1974)为目前开发盲人视觉假肢的努力奠定了生理学基础。
英国Giles Brindley小组的后续实验(Brindley和Lewin 1968;布林德利，唐纳森等人1972;布林德利1982)，犹他大学的威廉·多贝尔(多贝尔和姆拉德约夫斯基1974;Mladejovsky等1974年;多贝尔，Mladejovsky等1976;Dobelle 2000)，花粉(花粉1975)和其他人(Bak, Girvin et al. 1990)表明，通过放置在大脑表面的电极阵列同时刺激盲人志愿者可以识别简单的模式，包括字母和盲文字符。
这些研究的结果支持这样一个前提:对视觉皮层的模式电刺激可以唤起模式感知。然而，这些早期的努力并没有使有用的视觉恢复。早期工作的问题主要与用于激发磷光烯的大表面电极有关。这样的大表面积电极需要相对高的电流来激发磷光烯，当多个电极被刺激时，这些大电流可以以非线性的方式相互作用，激发具有不可预测的空间特性的磷光烯。此外，他们还发现，基于相对较大的表面电极植入硬膜下的视觉假体用处有限，因为脑膜或头皮的刺激会偶尔引发疼痛，而且有诱发癫痫发作的风险。这一系列工作表明，相对较大的表面电极可能不是刺激视觉皮层的可行方法，这促使一些研究人员开发了一种可以直接植入视网膜、大脑或视觉通路的其他部分的视觉假肢。这一领域的先驱之一是澳大利亚研究人员Tassicker，他在1956年第一个为一种方法申请了专利，该方法是将光敏硒细胞植入盲人的视网膜，从而暂时恢复患者感知光的能力(Tassicker 1956;2002年纳负责)。
4.视觉路径:从真视觉到视觉神经假肢。
在盲人身上人工产生视觉的概念是建立在我们目前对哺乳动物视觉系统的结构、它的处理要素以及对视觉通路任何部分的电刺激与产生的视觉感觉之间的关系的理解之上的(Maynard 2001)。beplay体育公司
我们对外部视觉世界的全部体验都来自于数量有限的视网膜神经节细胞的协调活动(图6)。
图6。人类视网膜的横切面。感光细胞在顶部，神经节细胞在底部。光从底部进入视网膜，穿过视网膜的厚度，刺激上面的感光器。(图片由Helga Kolb提供)
这些视网膜神经节细胞必须将它们的动作电位通过“瓶颈”视神经发送到大脑(图6)。
视网膜本质上是大脑的一部分，它的1.5亿个感光器直接从外界的光和图像中获得刺激。视网膜的视觉输入由一束光子组成，可以在空间和时间上明确量化。视网膜对视觉信息进行空间、时间和颜色处理，并将其转换为由神经脉冲组成的紧凑的“数字”格式(Kolb, Fernandez et al. 2005)。此外，从视网膜层面开始，视觉是一个活跃的过程，眼球运动对信息处理至关重要(Wilke, Thiel et al. 2001;Greschner, Bongard et al. 2002)。因此，我们对外部视觉世界的全部体验都来自于数量有限的视网膜神经节细胞的协调活动，这些细胞必须通过100万视神经纤维将信息发送到更高的视觉中心。这种表示必须是明确和快速的(在几百毫秒内)，以确保对任何单一刺激表示的对象识别(Bialek, Rieke et al. 1991;de Ruyter van Steveninck, Lewen et al. 1997;Smirnakis, Berry et al. 1997)。因此，关于外部世界的信息是如何在视网膜中被压缩的，以及这种压缩的表现是如何在尖刺序列中编码的问题是任何视觉假肢成功的一个重要挑战。
下一个处理中心是外侧膝状核(LGN)，它开始将来自双眼的信息整合到视觉空间的双眼表征中。一旦视网膜信号到达LGN，它们就会受到各种各样的其他输入的影响，也会受到来自更高视觉中心的复杂前馈和反馈电路的影响。这些输入不仅包括视觉信息，还包括来自皮层区、上丘、顶盖前、双侧核、网状核和其他脑干通路的非视觉信息(Sherman and Guillery 2001)。这些非视网膜输入提供的突触数量远远超过来自视网膜的平行通路的数量，但它们的功能尚未完全了解。
LGN神经元主要投射到初级视觉皮层(也被称为纹状皮层或V1)，这是Gennari在1782年在人脑中明确识别的第一个皮质区域(Gross 1997)。V1区位于脑后枕叶，从这里，信息被分配到一些高级皮层中心进行进一步处理(Grill-Spector和Malach 2004年)。如Hubel和Wiesel所述，主要观点是初级视觉皮层绝不是视觉路径的终点(Hubel和Wiesel 1977;Hubel和Wiesel 1990)。就视觉信息处理的抽象程度而言，这只是一个阶段，可能是早期的一个阶段(Hubel and Wiesel 1977;多尔蒂，科赫等人2003年;Wandell和Wade 2003年;Schmolesky 2005)。
由于失明是由于沿视觉通路的正常信号流的中断造成的，视觉假肢必须在损伤部位后的某个时刻刺激通路的神经元(Normann, Maynard et al. 1996;Fernandez, Pelayo et al. 2005)。唯一的要求是，该装置应该接触到仍在运转的神经元件。
5.目前的视觉修复方法。
图9显示了视觉神经假体设计的主要方法。
由于视网膜疾病经常降低视力并导致不可治愈的失明，世界各地的几个小组正在致力于开发不同的假体，旨在与剩余的健康视网膜相互作用(Eckmiller, 1997;Walter, Szurman et al. 1999;纳负责2002;Humayun, Weiland et al. 2003;Rizzo, Wyatt et al. 2003)，视神经(Delbeke, Pins et al. 2001;Veraart, Wanet-Defalque等人。2003)和LGN (Pezaris和Reid 2007;2009年，佩扎里斯和埃斯干达;杰弗里斯，基利安等人。2014)。然而，眼睛的输出神经元，神经节细胞，在许多视网膜失明中经常退化(Jones, Watt et al. 2003;马克和琼斯2003; Jones and Marc 2005; Jones, Kondo et al. 2012; Marc, Pfeiffer et al. 2014), and therefore a retinal, optic nerve or LGN prosthesis would not always be helpful. This extensive degeneration usually spares the neurons in the higher visual regions of the brain, which suggest the enormous potential of a cortical prosthesis designed to stimulate cortical neurons (Normann, Maynard et al. 1996; Schmidt, Bak et al. 1996; Normann, Greger et al. 2009; Fernandez, Greger et al. 2014). Due to complexity of the interconnectivity and the receptive field characteristics, visual areas beyond V1 have not been proposed as sites for vision prostheses.
视网膜的刺激
视网膜假体正被开发用于对视网膜进行电刺激，以恢复老年性黄斑变性和色素性视网膜炎患者的视力。超过5个小组已经在进行各种视网膜假体的人体临床试验(Dorn, Ahuja et al. 2013;纳负责2013;Kitiratschky, Stingl等人。2015;stil, Bartz-Schmidt等人。2015)。
视网膜入路具有显著的优势，它的侵入性更小，植入物位于视觉通路的较低位置，这意味着它们更接近光感受器，有更多的机会自然处理视觉信息。此外，视网膜方法的优点是不需要相机来编码视觉世界:眼睛的光学提供了这个功能。然而，也存在一些与设备的封装、植入物的固定、功耗和足够电流的产生相关的问题(Normann 2007;Normann, Greger et al. 2009)。此外，要使视网膜视觉假体发挥作用，必须有大量有功能的视网膜神经节细胞，因此这些系统不能治疗非常严重的视网膜变性(Dagnelie 2006;道林2009)。
目前开发的视网膜植入物主要有两种:视网膜下植入物和视网膜前植入物。此外，一些小组正在研究绒毛膜上-经视网膜刺激在视网膜神经节细胞中产生局灶性兴奋的有效性(Nakauchi, Fujikado et al. 2007;Nishida, Kamei et al. 2010;纳亚甘，威廉姆斯等人。2014;Schmid, Fink et al. 2014;希夫达萨尼，辛克莱等人。2014;Yan, Sui et al. 2015)。最新的实验光刺激方法包括重组视网膜神经节细胞或双极细胞，通过加入人工视蛋白使其对光敏感(Degenaar, Grossman et al. 2009;Busskamp, Picaud et al. 2012;罗斯卡，巴斯坎普等人。2013; Sahel and Roska 2013; Trenholm and Roska 2014). This novel approach is based on laboratory studies in fish or mouse and are nowhere near ready for human application.
视网膜下植入物
由于除了光感受器层外，一些神经视网膜在年龄相关性黄斑变性和色素性视网膜炎中都被保留了下来，在这些病理下恢复视力的合理方法是复制光感受器的功能(Rizzo, Wyatt et al. 2001;纳负责2002;纳负责2013;Kitiratschky, Stingl等人。2015;stil, Bartz-Schmidt等人。2015)。这个位置的主要优点之一是，在外丛状层的剩余视网膜细胞(垂直运行的双极细胞和水平定向的水平细胞)可以被用来直接刺激无分泌细胞和神经节细胞。
一般来说，所有专注于视网膜下方法的研究小组都提出了类似的方法。数千个配备了微电极的光敏微光电二极管组装在一个非常薄的板上，并放置在视网膜下空间。视网膜下装置或微光电二极管阵列(MPDA)被植入色素上皮层和视网膜外层之间，视网膜外层包含光感受器。照射在视网膜上的光线在MPDA中产生梯度电流，刺激外丛状层双极细胞的树突，从而产生视觉感觉。
这个模式非常简单。此外，光电二极管可以定制，以提供响应照明的正或负电流，目的是模仿ON和OFF双极电池的功能。然而，这种方法的成功取决于三个假设。首先，功能障碍视网膜的双极细胞应该存在并以某种生理上正常的方式发挥作用。其次，MPDA必须在正常照明水平下产生足够的电流来刺激剩余的双极电池。第三，电极可以放置在足够接近双极电池的地方。在每一个这些领域都报告了令人鼓舞的进展。
外层植入
作为刺激视网膜的另一种方法，其他研究小组建议将刺激电极放置在视网膜神经节细胞附近。这种方法试图刺激因终末期光感受器疾病而失明的患者的剩余视网膜神经元，并依赖于在年龄相关性黄斑变性和视网膜色素变性等病理中存活的大量视网膜神经节细胞(Stone, Barlow et al. 1992;Santos, Humayun et al. 1997)。
视网膜前和视网膜下入路都需要使用植入的多电极阵列(MEAs)和经皮遥测技术将数据和电力传输到植入的MEAs。迄今为止，在视力正常和失明的人类受试者中进行的一些实验已经证明了视网膜前电刺激提供模式视觉感知的潜力。由Second Sight公司(Sylmar, California, USA)开发的Argus II视网膜前植入物就是这样一种设备，它已经获得了在欧洲和美国上市的监管批准，并在一些患者身上显示出了更好的阅读和运动检测能力(Humayun, Dorn et al. 2012;多恩，阿胡贾等人。2013;斯特朗克斯与达格内利2014)。然而，还有一些与视网膜前入路相关的问题需要解决。视网膜前装置必须牢固地固定在适当的位置，以便有效地刺激视网膜并提供一致的视觉感知。其他值得关注的问题是功耗，电极之间的交叉信号，以及植入物下组织的长期生存能力。
LGN刺激
外侧膝状核(LGN)是视觉信息的主要处理中心，这意味着编码视觉信息的神经信号尚未被广泛处理。LGN直接从视网膜神经节细胞接收信息，并主要投射到初级视觉皮层。LGN有望成为人工视觉感知电刺激的靶点，因为已经证明猴子的LGN微刺激产生可预测的视觉感知(Pezaris和Reid 2007;2009年，佩扎里斯和埃斯干达;杰弗里斯，基利安等人。2014)。因此，基于LGN刺激的视觉假体可以帮助那些因眼外伤或青光眼、黄斑变性或色素性视网膜炎等疾病而失明的人恢复视力。
这种方法的一个可能的缺点是可以插入LGN的电极数量有限，因此这种方法的视觉分辨率有限。此外，LGN中的神经元靠得太近，无法单独受到刺激，这对重现自然视觉很重要。此外，大部分投射到LGN来自初级视觉皮层，这使得创建复杂的视觉感知变得困难。
皮层刺激
如果初级视觉皮层神经元可以被视觉信息刺激，其形式与失明前受到的刺激方式有些相似，盲人个体就可以利用这种刺激提取他/她周围物理世界的信息(Normann, Maynard et al. 1996;费尔南德斯，佩拉约等2005年;诺曼，格雷格等人。2009;Fernandez, Greger et al. 2014)。因此，近年来引入了穿透微电极的皮质内入路。与布林德利和多贝尔最初的实验中在大脑表面使用更大的电极相比，穿透电极能够以更大的空间特异性和更低的刺激水平激活神经元群体。犹他电极阵列(Campbell, Jones et al. 1991)就是这种穿透性微电极阵列的一个例子，可以用来刺激视觉皮层中的许多神经元(图10)。该电极阵列中电极的活性区域涂有氧化铱，以促进电极在导电硅中流动的转移，这些活性区域的大小约为50 μ m。这样的小电极与少量皮层神经元相邻，10-30 μ A量级的电流可以激活这些神经元(这比大型表面电极所需的电流小了三个数量级)。电极的长度为1.5毫米，当植入视觉皮层时，电极可达第4层，即从视网膜接收正常输入的皮层层(图10)。 In order to restore useful vision, visual cortex would have to be tiled with from 5-10 UEAs (Cha, Horch et al. 1992).
1966年，Schmidt et al. (Schmidt, Bak et al. 1996)描述了在一名42岁失明超过22年的女性的右视觉皮层内植入38个浮动微电极。其中34个微电极能够诱导磷光烯持续4个月，大多数微电极的刺激阈值低于25 mA。不幸的是，这些微电极并不适合长期应用。因此，由于实验早期引线断裂，只能进行有限的测试来评估对简单刺激模式的识别。尽管如此，总的来说，研究结果表明，将电流通过电极阵列插入视觉通路的适当位置，能够产生对磷烯的感知，而这些磷烯可能适合于恢复一些有限但有用的视力给深度失明的人。这种皮质内方法需要穿透电极，电极的尖端暴露在第4层，电极的大小与要被刺激的神经元的大小相同。
对于青光眼、视神经萎缩或中枢视觉通路疾病(如脑损伤或中风)引起的完全失明，这种方法将是最可行的治疗方法。目前世界上有几个小组正在研究它(Bradley, Troyk et al. 2005;费尔南德斯，佩拉约等2005年;诺曼，格雷格等人。2009;凯恩，科根等人2013年;费尔南德斯，格雷格等人。2014;Lewis, Ackland et al. 2015)。
6.视觉神经假肢工程。
不管入路的不同，所有的视觉假体(除了视网膜下假体和光刺激入路)都有一个共同的组件集(Maynard 2001)，如图9所示。一个或两个相机提供图像采集。然后，这些视觉信号被生物启发的视网膜样编码器处理，以便将盲人面前的视觉世界转化为电信号。第一阶段执行多通道时空过滤，以提取和增强场景中最相关的特征，并将该信息重新编码到电极地址的神经形态流中(Pelayo, Romero等，2004年)。第二阶段将信息序列化，并通过射频连接将其传输到植入设备。这种遥测传输为内部系统提供了电力和数据的无线传输。植入的电子组件必须解码信号，识别目标电极，并使用多个微电极产生刺激信号。
大多数设备包括生物视觉信息块(人工视网膜)，提取和增强视觉场景最相关的特征。一种编码块，它将类视网膜输出转换为具有不同节奏和时间延迟的调制脉冲，其在电极矩阵上的投影必须完全可配置。射频块向植入的电子组件提供功率和数据的无线传输，该组件必须解码信号，识别目标电极，并符合最终波形的电压形状(D/A转换器)，以应用于位于目标神经元附近的电极(见图11)。
这些转换必须考虑到许多通常由视网膜完成的问题。例如，横穿视网膜的采样是不均匀的，因此必须引入视网膜梯度和放大系数来匹配图像表示。另一方面，很明显，在对比度、亮度、方向运动和颜色最终被编码为神经节细胞动作电位系列的调制之前，若干信息流从任何视网膜点被几十个神经元间亚型并行处理(Kolb, Nelson et al. 2001)。虽然颜色信息不是最优先考虑的，但在设计用于图像成分基本表示的“消色差”处理模块时，仍然需要差分表征。开发这种仿生视网膜编码器的目标不是简单地记录高分辨率图像，而是以有意义的方式将视觉信息传输到视网膜、视神经、LGN或大脑中的适当位置。
尽管本章的目的不是详细研究通过视网膜神经节细胞集合对视网膜图像进行编码/解码的问题，但越来越多的证据表明，视网膜和大脑使用的分布式编码只能通过同时记录多个神经元的活动来进行分析(Fernandez, Ferrandez et al. 2000;诺曼，沃伦等2001年;Warren, Fernandez et al. 2001;Schnitzer和Meister 2003)。视网膜远不是一个简单的光转换成神经电脉冲的传感器，它执行局部计算时空对比度增强功能，以及非常有效的视觉信息压缩。这些任务对于提供对非常不同的光照条件的高度适应能力、高噪声免疫能力以及通过有限数量的视神经纤维有效地传递视觉信息至关重要。因此，我们对外部视觉世界的全部体验都来自于视网膜输出层中数量有限的神经节细胞的协调活动。他们必须表现视觉世界中物体的所有特征，即它们的颜色、强度、形状、运动，以及这些特征随时间的变化。这种表示必须是明确和快速的(在几百毫秒内)，以确保对任何单一刺激表示的对象识别。
因此，生物视觉编码器的开发在神经科学、计算机科学或通信技术领域都面临着前所未有的信息处理挑战。因此，一些研究正在开发用于视觉植入的复杂视网膜编码器(Eckmiller, Neumann et al. 2005;Morillas, Romero et al. 2007)。
图12总结了一个典型的仿生视网膜模型的基本架构。该研究基于人类/灵长类动物视网膜内光感受器分布的信息和视网膜神经节细胞群的电生理记录。通过一组参数化滤波器和函数，模拟神经视网膜的复杂操作，得到一个可移植的模型，可以很容易地转换为硬件描述，使用适当的工具进行自动合成。
输入图像由光电传感器阵列捕获(最好是对数响应相机，具有与人类视觉系统类似的响应，并可以在高对比度的视觉场景中降低饱和度)。beplay体育公司这些视觉信号由一组独立的空间和时间滤波器处理，增强捕获的视觉信息的特定特征。该模型可以考虑到人类视网膜内光感受器的不规则分布:像素密度高，中央区域接受野尺寸较小;周围区域密度较低，接受野较大。可以为每个单独的通道以及全局增益指定增益因子。下一阶段将信息减少到电极矩阵的分辨率，并可选择确定特定的感受野形状和大小。最后，进行映射和神经形态编码(输出电荷平衡脉冲，可发送到每个电极)，并输入到微电极阵列的射频链接。因此，通过模拟视网膜神经元功能的电路，连续变化的输入视频流被转换为神经形态脉冲编码信号(图13)(Fernandez, Pelayo et al. 2005;Morillas, Romero et al. 2007)。
该模型在数字硬件上的实现提供了灵活的设计，实现了高性能，响应时间比生物系统低几个数量级。当前版本的整个系统能够正常工作到40兆赫(Pelayo, Romero等人，2004;费尔南德斯，佩拉约等2005年;Normann, Greger et al. 2009)。这意味着40000个电极可以被刺激，峰间时间分辨率等于或低于1msec。使用可重构电路(FPGA)允许人们轻松地调整甚至改变峰值模型(Pelayo, Romero等人，2004;Morillas, Romero et al. 2007)。此外，该技术可用于心理物理实验，以确定最佳的图像处理策略，并深入了解电极的最佳数量、灰度和网格大小(Dagnelie, Keane et al. 2007;Dagnelie 2008)。
最后，生物视网膜的输出必须传输到与植入的微电极阵列电连接的远程刺激设备(图6)。理想情况下，这应该通过远程测量(即不需要附加电线)来完成，以减少感染的风险，并应纳入光耦合阶段，以保护患者免受电风险。此外，对于一个持久的系统，植入系统中使用的材料必须具有生物相容性，电荷位移必须在电容功的范围内，绝不能在不可逆的法拉第工作区(Cogan, Troyk et al. 2007)。
应该考虑几个因素，特别是安全性、尺寸和功耗。因此，这种刺激装置应该能够对大量电极进行实时操作，功耗要求低，足够灵活，可以产生不同的波形，并适应不同的刺激和图像处理条件。基本上，它应该能够解决向多个微电极传输数据和电源的问题，同时具有远程控制和感知微电极状态的可能性。它意味着在刺激电路的功率水平要求和信号带宽要求之间的妥协(Pelayo, Romero等，2004;Romero, Morillas等人。2008)。
7.通过多个微电极安全有效地刺激视觉通路。
任何视觉神经假肢系统都必须植入视网膜、视神经、LGN或视觉皮层，并在可能最终延长几十年的时间内保持完全功能。因此，这些设备必须具有高度的生物相容性，能够抵抗生物液体、蛋白酶、巨噬细胞或任何代谢产物的攻击。此外，还必须考虑到连续注射电荷可能对神经组织造成的损伤和刺激视觉通路的最有效手段。另一方面，尽管迄今为止进行的试点研究没有引起重大的安全问题，但所涉及的外科手术的风险是不可忽视的。所有这些考虑都对视觉假体界面实现中使用的结构、材料和手术技术施加了独特的约束(Branner, Stein等人，2004;费尔南德斯，佩拉约等2005年;Chader, Weiland et al. 2009;科根，埃利希等人。2009;诺曼，格雷格等人。2009;希尔，凯利等人。2009; Marin and Fernandez 2010).
迄今为止，所有可用的微电极都报告了一个重要问题，即长期生存能力和生物相容性。最近关于神经组织对刺伤反应的研究表明，神经组织和微电极表面都存在急性和慢性炎症反应(Hoogerwerf和Wise 1994;伍德福德，卡特等人1996;Heiduschka和灭霸1998;Agnew, Duman等1999;Liu, McCreery et al. 1999;Majji, Humayun et al. 1999;Turner, Shain et al. 1999;McCreery, Agnew等人。2002)。这些反应通常会导致神经元和微电极的损伤，并导致植入探针周围的胶质瘢痕增生，阻止神经元被记录或刺激(Polikov, Tresco et al. 2005; Seymour and Kipke 2007; McConnell, Rees et al. 2009). The reasons for the inflammatory response lie in molecular and cellular reactions at foreign surfaces (Edell, Van Toi et al. 1992; Heiduschka and Thanos 1998). These responses can be controlled and one of the big challenges in this field is to create new, more biocompatible surfaces. The solution may involve coating the electrodes with bio-active molecules that are slowly released into the surrounding neural tissue (Marin and Fernandez 2010).
8.视觉假体的合适对象的选择。
选择一个特定的人进行视觉植入并不简单。对于接受或拒绝一个候选者，并没有严格的标准化标准，也没有针对每一种失明类型的最佳康复程序。一般而言，应根据侵入性方法的可用性、有效性或排异反应，在不同的入路和/或康复程序之间做出选择(Veraart, Duret等，2004;道林2005;Dagnelie 2006)。但是需要开发一种术前方案和改进的方法来预测视觉神经假体的成功(Fernandez, Pelayo et al. 2005;Merabet, Rizzo et al. 2007;Dagnelie 2008)。
一般来说，至少在这些初步阶段，受试者应该没有残留的视力，并没有从传统的视觉辅助中获得明显的好处，这一点被认为是至关重要的。然而，这些看似简单的标准在实践中并不总是有效的，“剩余视力”和“视觉辅助的显著益处”有不同的定义。个体受试者的需求和愿望也是植入候选的重要变量。这个问题更加复杂，因为不可能预测视觉植入在特定的人身上是否成功。显然，我们关于视觉系统解剖和功能的知识可能允许粗糙的生物启发模型和beplay体育公司刺激策略。然而，没有讨论的是，个人视力损失的类型、发病、持续时间和时间分布可能对设备的成功产生怎样的影响。决定什么时间最适合进行干预是一个困难的双面伦理决策(Veraart, Duret et al. 2004)。
认识到这些局限性，人们普遍认为，以往的视觉经验对患者解释和识别产生的视觉模式是必要的。在这种情况下，假设失明发生在10岁以后(即关键期之后)，视觉通路应该已经正常发育，因此保持兴奋状态(Veraart, Duret et al. 2004;Dagnelie 2006)。
研究小组之间改进的网络显然有助于制定一个通用的标准化测试和标准化选择标准(Dagnelie 2008)。根据Merabet et al (2007) (Merabet, Rizzo et al. 2007)，视觉神经假体潜在用户的标准应包括:
- 视觉功能标准和植入前后的检查。皮质视觉植入的适应症可能包括深度和双侧视力丧失，但应该制定更客观和定量的标准。这些研究需要结合一种更可量化的方法来估计特定候选人的风险和收益。
- 电生理学的标准。视网膜电图(ERG)和视觉诱发电位(VEP)的测量应该是候选人选择的一个基本组成部分。改进的预测视觉植入成功的方法需要开发。这些方法可以包括使用经颅磁刺激视觉通路的数据和新的成像技术，如功能磁共振(fMRI)。
- 医学、解剖学和外科标准。理想的候选人应该是一个健康的成年人。病史应包括失明的发生和发展、体格检查和实验室检查，以包括或排除候选者，并协助植入团队规划总体方案，包括植入后培训。
- 评估与手术和每种具体方法相关的风险和局限性。对于一般健康状况良好的人来说，这些病变通常较小，但随着年龄和其他病理状况的增长而增加。
- 使用标准化的心理物理和行为方法对受试者的需求和表现进行定量评估。
- 心理测试，以排除精神障碍和其他可能影响视觉假肢成功的精神状态。
还有其他一些重要的问题需要考虑，长期视力剥夺后手术恢复视力的案例研究提供了相关的见解(Fine, Wade et al. 2003;格雷戈里·2003)。例如，在为恢复某种程度的功能性视力而进行的眼科手术后，失明多年的患者在各种视觉任务中都经历了巨大的困难，特别是那些需要识别和识别物体的患者。有趣的是，如果允许患者通过触摸探索同一物体，他们可以立即识别它，因为他们新获得的视觉感知与他们现有的感官相关联。这些发现表明，即使视觉从生理上到达大脑，视觉感知仍然受到损害。因此，简单地恢复丢失的感官输入本身可能不足以重建它通常提供的感觉。积极的视觉康复可能是必要的，以最大限度地适应和从这些设备获得最大的好处。此外，强烈建议在生物启发编码器和传递到植入视觉皮层的电极阵列的刺激模式之间进行某种形式的空间重新映射(Normann, Warren等，2001;Fernandez, Alfaro等。2002;埃克米勒，诺伊曼等人。2005; Fernandez, Pelayo et al. 2005; Romero, Morillas et al. 2008). As a result, the right learning, remapping and rehabilitation strategies could potentially help to modulate the plasticity of the brain and contribute to ever-improving performance and more concordant perceptions.
9.结论和未来展望。
视觉修复术领域正在迅速崛起，需要基础科学家、工程师和临床医生之间非常多样化、长期和密切的合作。研制成功的视觉假体面临的重大挑战包括:电极数量的限制、生物相容性、封装、电极降解、电源干扰、信号和成像处理、对剩余视力的干扰、功能评估和训练。尽管存在这些问题，几个研究小组正在开发复杂的微电子设备，旨在刺激可存活的神经元组织，希望人工产生功能性视觉。
到目前为止，至少有23种不同的设备正在开发中，几个小组正在进行急性或慢性神经刺激设备植入的人体临床试验，预计在未来几年将有越来越多的数量(Lachman, 2014)。因此，这种类型的技术显然正在扩大，眼科已经成为神经刺激领域中更有趣的研究领域之一。然而，即使是这些最先进的实验装置也只能提供证据证明这种方法是可行的。尚待最终证明的是，植入微电子设备产生的视觉感知是否能创造有意义的视觉感知，并转化为功能增益，如在陌生环境中对物体的识别、定位和抓取或熟练导航。
未来在视觉神经修复方法上取得进展的更大障碍不仅是有待解决的技术、工程和外科问题，还包括针对个体患者自身需求而设计的与视觉缺失大脑交互的策略的开发和实施。这将特别涉及改进患者选择和针对受试者“定制”视觉假肢设备。在这一背景下，一个经常被完全低估的关键问题是神经可塑性的作用。因此，这些策略不仅应该考虑到标准化的方法和采用当前的临床和技术专业知识，还应该考虑到新出现的发育和神经生理学证据。例如，有相当多的证据表明，失明后大脑内会发生适应性和补偿性变化(Cohen, Celnik et al. 1997;Pascual-Leone, Hamilton et al. 1999;Bavelier和Neville 2002;费尔南德斯，佩拉约等2005年;Merabet, Rizzo et al. 2005;Ptito和Kupers 2005; Bernabeu, Alfaro et al. 2009). These studies have shown that in some patients the occipital parts of the brain that sighted subjects use to process visual information are transformed and utilized to process tactile and auditory stimuli. This plastic change in the brain probably allows blind subjects to extract greater information from touch and hearing, thus improving quality of life and enhancing the integration of the blind in the social and working environment of a sighted society. The modulation and understanding of these neuroplastic processes is crucial for the success of any visual neuroprosthesis and can therefore provide the neuroscientific foundation for improved rehabilitation and teaching strategies for the blind.
希望医学、眼科和遗传学的进步能够设计出新的方法来预防视网膜和视觉通路疾病，或者移植已经丢失的神经元。然而，遗传科学和治疗对创伤造成的损伤没有帮助，也可能无法消除所有因衰老造成的视力障碍。因此，视觉修复技术的进步被认为是未来的必然趋势。我们希望，随着医疗技术、材料科学和生物工程的进步，以及视觉神经修复设备中智能水平的提高，能够改善视觉障碍患者的生活质量，并鼓励进一步开发定制化的盲人功能视力恢复设备。
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关于作者
爱德华多·费尔南德斯博士1962年出生于西班牙埃尔达。他于1986年获得西班牙阿利坎特大学医学博士学位，并于1990年获得神经科学博士学位。他与Helga Kolb博士和Richard Normann博士的合作始于1990年至1991年西班牙政府博士后奖学金(FPI项目)的停留。他现任米格尔大学Hernández(西班牙)组织和解剖学系主任，生物工程、生物材料和纳米医学生物医学研究网络中心(CIBER-BBN，西班牙)生物医学神经工程研究部主任。他的主要兴趣是开发与人类神经系统的创新接口，并开发与神经元和神经元集合的双向直接通信，这可以提高残疾人的生活。他还致力于开发视网膜退行性疾病的新治疗方法，以保护视力和减缓疾病进展。近年来，他一直在与诺曼博士密切合作，开发一种皮质视觉神经假肢，能够为深度盲人提供有限但有用的视觉。请通过e.fernandez@umh.es联系Eduardo
Richard a . Normann在加州大学伯克利分校获得学士、硕士和博士学位，
美国。他最初的兴趣是视网膜生理学，阐明光感受器适应和水平细胞功能。在国家卫生研究院的神经生理学实验室工作了6年之后，他来到了犹他大学的生物工程系。他的研究兴趣从视网膜细胞内记录转向神经工程。诺曼博士发明的犹他电极阵列最初用于盲人皮质神经假肢。从那时起，他的研究率先在感觉和运动生理学中使用UEA，并作为中枢和末梢神经系统的接口。他目前是犹他大学(University of Utah)生物工程和眼科学系的荣誉教授。请通过normann@utah.edu联系诺曼博士