近视背后的科学
布列塔尼J.卡尔和威廉K.斯特尔
介绍
近视是儿童最常见的屈光性视力障碍。它的特征是远处物体的模糊，通常是眼球异常伸长的结果，这导致角膜和晶状体形成的屈光像落在视网膜的感光器前面(图1)。
图1。由眼睛生长异常引起的简单屈光不正的夸张表现。正视眼的状态(正常视力)是折射光线能集中视网膜上的视杆细胞和视锥感光细胞(a)。近视(近视或附近)发生在眼睛的轴向长度太长,和光线集中在光感受器(b)的前面。远视(远视)发生在眼睛的轴向长度太短,和光线集中在光感受器(c)后面。使用镜片屈光不正可以修改:在视光性眼中，正晶状体引起近视离焦(d)，负晶状体引起远视离焦(e)。
近视的潜在生物学原因尚不清楚，也没有被广泛接受的预防或治疗方法。近视的光学误差只能通过配戴眼镜或隐形眼镜或角膜手术来矫正。如果不及时治疗，中度近视是世界范围内视力障碍的主要原因之一。近视程度越高，发生黄斑变性、视网膜脱离、白内障、青光眼[1]等并发症的风险越大;当负性屈光不正超过-6.00 D(屈光度)时，这种风险尤其大，这种情况被称为“高度近视”。近视的流行程度因种族、地理位置和社会经济地位的不同而有很大差异，但在大多数被研究的人群中，近视的流行程度正在迅速上升(图2)。近视是一个有几百年历史的问题，尽管我们在对其根本原因的科学调查方面取得了巨大进展，但我们一直未能阻止它被世界卫生组织列为日益严重的全球健康问题。
图2。自20世纪50年代以来，近视流行率一直在稳步上升，尤其是在东南亚国家。转载由Dolgin, E. 2015[2]。数据来源:伊恩•摩根澳大利亚国立大学教授。
临床方面与卫生保健负担
近视有两种临床名称:病理性退行性近视和自发性或学龄近视。病理性近视的特征是眼球轴向迅速、极度伸长，导致高度屈光不正(通常比-6.00D负得多)。这种极端的拉伸会对眼部结构(视网膜、脉络膜和巩膜)造成压力，从而导致眼睛的退行性变化(图3)，并导致不可逆的视力丧失。幸运的是，病理性近视相对罕见，影响0.9-3.1%的人口[4]。
图3。退行性近视患者视网膜的眼底照片(右)与正常人视网膜的眼底照片(左)比较。近视患者的视网膜拉伸和变薄，血管变薄，视神经头变形，薄的视网膜上有褶皱，视网膜中央凹有色素沉着。眼底照片由詹姆斯·吉尔曼和莫兰眼科中心眼科摄影部门。
最常见的近视是学龄近视;这就是本章要讨论的形式，从这一点起，我们就简单地称之为“近视”。它进展缓慢，通常在20岁时稳定下来。视网膜看起来正常。最近，据预测，到2030年将有25亿人(占世界人口的1/3)患有不同程度的近视。
基因可能在近视的发展中起作用
近视患病率在不同民族和地理人群中差异很大。最近对美国学龄前儿童(6-72个月)的研究显示，非西班牙裔白人患病率为1.2%，西班牙裔为3.7%，亚裔为3.98%，非裔为6.6%[5-6]。在年龄较大的儿童中，亚裔和白种人之间的差异很明显;一项针对澳大利亚青少年的研究报告显示，东亚族裔儿童12岁患病率为42.7%，17岁患病率为59.1%，而欧洲高加索后裔儿童12岁患病率为8.3%，17岁患病率为17.7%。
已经有人试图识别可能在近视发展中起重要作用的基因。“全基因组关联研究”(GWAS)检查个体之间的基因变异，以确定某些变异是否与特定特征相关(在这种情况下是近视)，已经确定了某些基因变异与近视风险增加之间的相关性。最近发表的屈光不正和近视联盟(CREAM)研究是迄今为止对近视和屈光不正进行的最大规模的国际基因组元分析。该研究基于来自欧洲、美国、澳大利亚和亚洲的32项研究的数据。24种基因组变异与近视风险增加10倍相关。这些基因变异涉及许多明显不相关的眼部功能，而不是单一的潜在系统或结构。因此，CREAM研究提供了重要证据，证明近视的发生风险可能受到许多不相关的基因异常的影响，而不是单一的潜在原因(图4)。
图4。CREAM研究了眼睛和视网膜组织中[8]基因的定位和功能。其中一些基因在功能上参与了促进视网膜细胞间交流的过程(KCNQ5, GJD2, RASGFR1, GRIA4)或控制感光细胞对光的响应能力(RDH5)。其他一些基因参与出生前眼睛的生长和发育(LAMA2, BMP2, SIX6, PRSS56)。
双胞胎研究和父母近视研究也试图评估遗传在近视发展中的作用(综述9)。双胞胎研究报道，同卵双胞胎近视患病率的相关性明显高于异卵双胞胎[9-11]。然而，年龄和用于收集和分析数据的方法很重要，因为这类研究确定的近视相关性可以从r = 0.11(低相关性)到r = 0.94(高相关性)[9]不等。有充分证据表明，近视风险的增加与近视父母的数量高度相关[12-16]，而且这种风险与环境因素无关[12,13]。然而，双胞胎和家庭研究的一个问题是，很少有人费心去控制可能在家庭成员之间共享的环境因素——例如，同卵双胞胎参与相同活动的频率比异卵双胞胎或非双胞胎兄弟姐妹高得多的可能性。
假设基因在近视风险中起一定作用是合理的，但单靠基因无法解释世界各地正在观察到的近视患病率的迅速变化，也无法解释同一种族人口中近视患病率的巨大差异——例如在城市和农村环境中[2,17]。因此，自发性近视的潜在原因最有可能是基因和环境诱因的结合。大多数已确定的近视风险因素与环境影响相关，如社会经济地位的提高、居住在城市环境、较高的教育水平和智商、工作时间的增加以及呆在室内的时间的增加[1,18]。这些风险因素是基于几十年来对人类人口的观察，但它们并没有就为什么它们与近视风险增加有关提供一个机械性的解释。
为了了解环境风险因素在近视成因中的作用(在严格控制的条件下很难在人体中进行研究)，科学家们转向了动物模型。研究结果清楚地表明，虽然遗传因素可能决定近视的易感性(例如:发病年龄、进展速度、最终屈光不正)，但环境因素是眼睛生长的强大调节剂，它们可能压倒遗传倾向。关于眼睛自我调节生长的生物学基础和机制的全面综述，见Wallman & Winawer的《眼睛生长的内稳态和近视问题》[19]。
近视的动物模型:我们看到的东西控制着眼睛的生长
首次报道的实验动物近视病例是在非人类灵长类动物中偶然观察到的，当时是在对年轻猕猴单眼视觉剥夺的皮质影响的研究中。在这些动物中，将眼睑缝合数月会导致高度近视;视力丧失的时间越长，由此产生的屈光不正就越大。灵长类动物近视“形态剥夺”模型的建立，导致了对幼龄树鼩[22]和鸡[23]的实验诱导近视的平行研究。现在，科学家们不再把眼睑缝上，而是使用磨霜塑料护目镜诱发剥夺性近视，或使用具有强大负电的镜片引起“镜片诱导近视”[24](图5)。今天，最常用的近视模型动物是鸡和豚鼠，但树鼩、非人类灵长类动物和小鼠也被研究[25]。
图5。护目镜对方波光栅初始聚焦像的影响。当不使用护目镜时，光栅图像表现为清晰的黑白线(a)。在动物模型中，如小鸡，通过使用磨砂扩散护目镜(b)或负功率透镜(c)对视网膜图像进行光学操作可以诱发近视。这两种处理都降低了图像的空间对比度(黑白之间的差异)，特别是在较高的空间频率(线边界的清晰度)下。
我们可以在快速生长的幼小动物身上实验诱导近视，这告诉我们视觉环境在调节眼睛生长中起着重要作用。即使在视神经被切断的情况下，在眼睛上戴上护目镜也能起作用，这告诉我们，单是眼睛——或者更具体地说，眼睛中被称为视网膜的一种特殊的感觉神经组织——可以辨别图像是否聚焦良好，并在局部起作用，调节眼睛生长中由光学引起的变化[19,26,27]。在眼睛上佩戴磨砂眼罩或负晶状体会导致眼轴过度伸长和近视，但在眼睛上佩戴正晶状体会抑制眼轴伸长和远视(图6)。正离焦和负离焦的互补效应表明，眼睛——很可能是视网膜本身——可以区分正离焦和负离焦。以及非聚焦模糊(形状剥夺)和负透镜处理造成的模糊之间的差异，尽管两种不同处理产生的静态图像看起来非常相似(图5,b vs. c)。我们不知道眼睛的生长是否由两种不同的信号控制，一个“开始”和一个“停止”，以推拉方式操作(如将汽车转向向左或向右)，或通过单一信号增加伸长率(“增长”或“打开”)或减少伸长率(“停止”或“关闭”)(如增加或减少汽车油门踏板上的压力)。我们也不知道这些假设的“开始”或“停止”生长信号的身份，但已经确定了一些信号物质，它们非常适合作为“眼睛生长调节剂”(下文将更详细地讨论)。
图6。将一个负(凹的或发散的)晶状体贴在眼睛上，将视觉图像的焦平面推到视网膜后面，导致轴向伸长增加和更近视的屈光(a)。相反，将一个正(凸的或收敛的)晶状体贴在眼睛上，将视觉图像的焦平面推到视网膜前面，导致轴向伸长减少和更远视的屈光(b)。
诱发近视的刺激需要长时间的暴露(几天到几周)才能产生显著的效果。然而，在雏鸡中，每天只需要≥2小时对纹理丰富的视觉环境进行无遮挡的观看，就可以完全阻断形状剥夺型近视[28]的发展，而正晶状体佩戴只需2分钟，每天4次，就足以阻断晶状体诱导型近视[29]的发展。此外，如果动物(或人)足够年轻，眼睛可以从实验诱导的近视中“恢复”，并返回到对光屈光状态。然而，一旦生物体达到成年，如果不进行手术干预，就没有办法减小球体的大小。
抑制适应并不能预防近视
也许你对老妇人的传说很熟悉，“不要坐得离电视太近，否则你会弄坏你的眼睛!”这可能是因为，关于近视发展的原因，最常见和长期存在的假设是，过度近距离工作导致适应性疲劳，进而导致近视。适应性疲劳发生在睫状肌因过度劳累——如手臂或腿部肌肉——在一整天的重举运动中所产生的反应。睫状肌的衰弱会导致晶状体聚焦能力的丧失，当近距离观察物体时，导致远视离焦(图7)。正如前面关于近视动物模型的章节所讨论的，远视离焦(将焦点平面推到感光体后面)可以刺激眼睛生长。
图7。睫状肌收缩或松弛对晶状体聚焦能力的影响。当睫状肌收缩时，晶状体会变得更球形，聚焦力也会增加，这是由于睫状肌纤维的张力减少(a)。当睫状肌放松时，这些纤维变得绷紧，将晶状体拉出一个更扁平的形状，聚焦力就会降低(b)。在持续近距离工作时，聚焦力的下降会导致远视离焦，从理论上讲，这可能是眼睛生长的刺激因素。
为了研究减少儿童对适应环境的需求是否能预防近视，科学家们使用了渐进式添加透镜(PALs)。原则上，使用PALs应能使调节(睫状肌收缩)放松，同时在视网膜[30]上保持无模糊图像(图8)。
视网膜上聚焦的视觉图像
图8。彗星研究中使用的两种透镜。单视透镜(a)，在整个区域只有一个倍率，是矫正近视最常见的。渐进式添加透镜(b)有多个透镜功率分布在透镜的特定区域。这使得佩戴者可以从远处(通过镜片顶部)或近距离(通过镜片底部)聚焦。从理论上讲，镜头底部的正能量应该可以让佩戴PALs的孩子在进行近距离工作时不会出现适应性疲劳的风险。
“矫正近视评估试验”(COMET)是迄今为止进行的最大和最重要的人类临床试验，以测试通过使用PALs放松调节是否有助于抑制儿童近视的发展。这是一项为期三年的多中心、随机、双盲、对照临床试验(n = 469名儿童)。研究结束时，佩戴PALs与佩戴单视晶状体(SVL)儿童的3年平均差异具有统计学意义(屈光误差进展:PAL:−1.28±0.06 D vs. SVL:−1.48±0.06 D, p = 0.004;轴长延伸:PAL: 0.64±0.02 mm vs. SVL: 0.75±0.02 mm, p = 0.0002)。这些数据支持了调节能力的改变会影响近视进展的假设。不幸的是，这种影响太小，不足以被认为具有临床意义，尽管有一个子集的儿童——那些有高度适应滞后的儿童——似乎从佩戴PAL显著受益(图9)。后续的研究证实了这些发现[31]，报告称佩戴PAL的儿童与佩戴svl的儿童相比，在近视进展方面有统计学上显著但微小的降低;这些影响不依赖于适应性滞后，因为适应性滞后程度高的儿童与其他儿童有相似的结果。然而，从动物模型和进一步的人体试验中积累的实验证据并不支持调节在近视发展中起显著作用[32]。彗星研究中的大多数pal佩戴者仍然有可能没有正确使用镜头，而是忍受了调节性疲劳造成的模糊，并在没有调整视角以获得更好聚焦的情况下继续近距离工作。
图9。COMET研究的示例数据。儿童佩戴渐进式添加性晶状体(PAL;与佩戴单视透镜的儿童相比(SVL;开放的三角形)。转载并修改自Gwiazda, J.等人(2003)[30]。
第二种假设是，眼睛生长加速可能是因为近视屈光不正的过度矫正(类似于晶状体引起的近视)。为了验证这一假设，儿童的校正误差为+0.5到+0.75 d。与完全矫正的对照组相比，矫正不足的儿童近视进展更快[33-34]。有趣的是，最近发表的一项研究[35]报告称，完全矫正不足的近视儿童比完全矫正的近视儿童近视和眼轴伸长进展更快。即使对其他风险变量进行了控制，如基线屈光误差和眼轴长度、近视父母的数量、近视开始时的年龄以及在近距离工作和户外活动的时间[35]，这一结论也成立。因此，不足矫正是否是一种有效的抗近视疗法，目前尚无共识。
强烈的户外光线可以预防近视
近年来，有报道称，花时间在户外可以降低患近视的风险，而且这种效果似乎与体育活动量无关[36-37]。我们还不知道户外光线预防近视的机制，但一些观点认为它可能(a)刺激视网膜中强度或波长依赖性的抗近视系统，(b)通过黑视素系统引起持续的瞳孔收缩——从而通过减少纵向像差改善视网膜图像质量，(c)增加皮肤中维生素D的生成，(D)增加室外物体与室内相比的平均观看距离，从而减少适应性疲劳，或(e)增加视网膜中时空图像响应机制的激活，从而抑制近视的发展。有关这些因素在近视中的作用的最新综述，请参阅Frances Rucker[38]的《亮度和颜色线索在视光化中的作用》。有关黑视素系统的更多信息，请参考Dustin M. Graham和Kwoon Y. Wong的Webvision章节“黑视素的表达，本质光敏视网膜神经节细胞(iprgc)”。
高强度照明
当Rose等人研究了户外活动时间对澳大利亚儿童近视发展的影响时，他们发现，即使在调整了近距离工作、父母近视和种族[39]因素后，花更多时间在户外的儿童比花大部分时间在室内的儿童有更低的相关屈光不正。运动与休闲对近视的相关水平没有影响(图10)。
图10。多变量调整优势比(调整性别，种族，父母近视，父母就业和教育)的近视发展报告平均每天花在近工作时间和户外活动的12岁儿童。活动被分为高、中、低三个层次。户外活动水平高、近距离工作水平低的组(蓝色条纹箭头)为参考组。蓝色箭头表示高水平的近距离工作和高水平的户外活动。黄色和黄色条纹箭头分别表示高附近工作和低户外活动，低附近工作和低户外活动。转载和修改自Rose, K. A.等人(2008)[39]。
因此，研究人员提出，户外较高的平均照度(光强)——悉尼非盟可达100,000勒克斯，而典型的室内照度为350-500勒克斯——是户外活动对近视恶化的保护作用的原因。测试这一假设的人类试点研究已经成功地抑制了近视，在一小群中国学童中[40]，在更大的一群澳大利亚学童中[37]。在猴子[41-42]和小鸡[43-44]中，高强度的光也可以防止实验诱导的近视。强光预防近视的机制尚不清楚，但我们可以用动物模型来研究可能参与其中的信号分子。这与神经调节剂如多巴胺[45]和一氧化氮[46]的上调有实质性的联系。这些神经递质本身与近视抑制密切相关[47-48]，它们也可能在同一种近视抑制途径[49]中共同作用。
波长
在对视化过程中，眼睛需要某种视觉线索来确定模糊[50]的方向，而色差被认为是可能的线索[38]。最常见的色差是纵向色差(longitudinal色差，LCA)，即不同波长的光沿同一轴聚焦在不同距离处(图11)。
图11。纵向色差是由同一透镜对光的折射率的波长依赖性差异造成的。波长较短的光(呈现紫色到蓝绿色)比波长较长的光(呈现黄绿色或红色)折射更强，因此聚焦更靠近晶状体。来自摄影元素(http://photographyelement.com/what-is-chromatic-aberration/)
人类的中央凹最密集地分布着中长波长敏感的锥细胞。一种想法是，应该引导眼睛生长到可见光谱中的中间波长(黄绿色，550-570nm)聚焦最敏锐，对比度最高，以获得尽可能高的空间灵敏度。如果是这种情况，过小的眼睛的聚焦图像将发生蓝移，在短波(450-470纳米)对比度高，而过大的眼睛的聚焦图像将发生红移，在长波(610-630纳米)对比度高(图12)。
图12。关于LCA对离焦和对比的影响的一个假说。在视光性眼(a)中，光谱(中波长)的绿色区域是最聚焦的，具有最高的对比度。如果眼睛太短(b)，光谱(短波)的蓝色区域将是最聚焦的，对比度最高。如果眼睛太长(c)，红色区域的光谱(长波长)将是最集中的，具有最高的对比度。
关于LCA对眼内视敏化影响的研究结果表明，LCA足以检测视网膜模糊[51]的方向，但对视敏化似乎不是必要的[52-54]。尽管如此，许多研究已经清楚地表明，光的色度(光谱组成)可能是眼睛生长的一个重要调节因子，尽管其影响似乎在所有动物模型中都不相同。在没有护目镜或隐形眼镜的情况下饲养的鸡，短波(蓝色)光会阻碍眼睛生长，而长波(红色)光会促进眼睛生长;白光(包含所有光谱波长)没有影响[55]。在佩戴单眼扩散器的雏鸡中，长波长照明(使用滤镜实现)会促进近视，而短波照明则会抑制近视(Ghodsi & Stell[56]和Nguyen & Stell，未发表研究;图13)。豚鼠的形式剥夺性近视对窄带长或短波暴露的反应与小鸡相同[57-59]。相比之下，在恒河猴[60]和树鼩(Gawne et al.[56])中，长波光抑制生长，短波光促进生长。因此，在不同的动物模型中，需要进一步研究光谱对近视发展的影响，并确定潜在的视网膜机制。
图13。1万勒克斯白光(a)、蓝滤1万勒克斯光(b)和红滤1万勒克斯光(c)对雏鸡形态剥夺性近视的影响与对照组的相关性;****p<0.0001， ***p<0.001， **p<0.01， **p<0.05。转载自Nguyen & Stell，未发表的研究。
近视的视网膜回路和眼路
自尊化是一个主动反馈过程，由视觉线索引导。它的目的是匹配眼的轴向长度和静息焦力，这样就可以通过调节将任何距离的物体图像聚焦到视网膜感光器上[61]。
过去的研究表明，视网膜是调节眼睛生长的信号的主要来源19，而视网膜和大脑之间通过视神经传输的通路可能在视觉图像的聚焦细化中发挥作用[62]。视网膜是一种高度分化的神经组织，位于眼睛的后面(图14)。
图14。光在与杆状和锥状光感受器(PRs)相互作用(黄色箭头)之前必须先穿过视网膜。PRs通过突触向双极细胞(BCs)和神经节细胞(RGCs)发出信号，即蓝色的细箭头。RGCs中的轴突组成神经纤维层，并将视网膜信号传递到大脑，即蓝色大箭头。水平细胞(hc)和无分泌细胞(ACs)分别帮助调节PRs和BCs之间以及BCs和rgc之间的信号。
尽管有证据表明视网膜是眼部生长调节信号的来源19，但我们不知道与视敏化有关的具体细胞类型。没有证据表明水平细胞直接参与其中，但鸡视网膜中感光细胞(PRs)和/或无分泌细胞(ACs)的破坏与眼轴向生长的增加有关[63-64]。鉴于毒素对视网膜神经元的广谱作用，在这些类型的研究中，PRs和ac在近视控制中的相对作用还不明确，而比毒素更具体地破坏视网膜细胞类型功能的分子工具也没有在最常见的近视模式生物——鸡身上得到广泛研究或使用。目前有分子工具可用的动物——比如老鼠——不太适合进行眼睛生长的研究，因为它们的眼睛非常小。这使得精确测量轴向生长或屈光不正的任何变化非常困难。小鸡模型的这种缺陷可能会随着一种名为CRISPR的新基因组编辑技术而改变[65-66]，这在近视研究领域是一项令人兴奋的发展。将基因沉默剂输送到孵出的小鸡视网膜细胞中提出了我们还没有克服的挑战。IOVS 2017;[58]: ARVO E-Abstract 5905)。
这并不是说在小鼠身上进行的近视实验没有进行过。基因“敲除”小鼠模型——在该模型中，它们的基因组经过编辑，通过引起突变来“删除”某些视网膜细胞类型或视觉处理机制——被用于确定视杆细胞、视锥细胞和视网膜on -通路(一些双极细胞)对视敏化的贡献[67]。突变导致视杆和视锥细胞严重退化(rd1-/-和rd10-/-)的小鼠的眼睛比野生型(未处理的)小鼠的眼睛更容易发生形态剥夺性近视[68](图15)，而视杆特异性敲除的Gnat1-/-小鼠的眼睛视网膜损伤很少，对形态剥夺无反应[69]。Nyxnob/nob是一种在on -双极细胞信号传导中很重要的蛋白质，其突变小鼠的眼睛表现出对形式剥夺性近视的易感性增加[70]。
图15。利用突变小鼠的研究结果。突变导致视杆细胞和视锥细胞退化的小鼠(rd1-/- & rd10-/-)比没有突变的小鼠(图A)更容易患form-剥夺性近视(FDM)。涉及on -双极细胞的信号通路突变的小鼠(nob-/-)(图B)也是如此。突变影响视杆细胞但不影响视锥细胞的小鼠(Gnat-/-)不容易患FDM(图B)。Park等人(2014)[69];Pardue等(2008)[70]。
这使得作者得出结论，视网膜中的杆状细胞介导的信号传递可能比锥体介导的信号传递更重要。这一革命性的概念得到了进一步的支持，杆状光感受器主要通过on -双极细胞发出信号，这可能介导了注射谷氨酸模拟物L-APB对雏鸡眼睛生长的影响[71]。此外，包括小鼠和人类在内的大多数哺乳动物的视网膜中，视杆细胞的数量远远超过视锥细胞;而不受视杆调节的高空间分辨率的视觉，也不一定是视网膜成功检测模糊的必要条件[19-72]。有可能是转基因消融棒- on - bcs破坏了产生近视stop信号的视网膜内部回路，而棒状细胞完好但没有视锥细胞的小鼠发展FDM的能力尚未被研究。因此，我们希望看到更多的证据来支持这个反直觉的假设。
尽管神经节细胞轴突构成了视神经，但神经节细胞和皮层视觉通路似乎对眼的内稳态生长没有显著贡献。视神经的断开——无论是通过手术还是通过毒素——对视敏化和/或诱导离焦的代偿作用几乎没有影响26，[73-75]，眼睛仍然会对剥夺性近视[26]产生反应。在鸟类和其他动物中，视网膜传出(离心)纤维也贯穿视神经。该系统的单侧损伤，在保留视网膜神经节细胞轴突完好的情况下，会导致纤维束对侧的远视。然而，手术后21天，眼睛恢复到直视状态[76]——这可能表明，最初的远视转移是由于受损细胞的视网膜轴突末端释放的NO等神经活性物质的短期释放，或由轴突切除的RGCs在视网膜内释放的逆行信号。在金鱼体内诱导杆状前体增殖的过程中有这样的先例，可以通过切割视神经和消融嗅球/嗅道(鱼的传出纤维来源)来诱导[77]。许多研究没有报道治疗的眼内效应，尽管在大鼠和小鼠中已经证明存在视网膜-视网膜直接连接[78-79]。
无分泌细胞是视网膜的视觉处理中心，也是视网膜衍生的眼睛生长调节分子[19]最可能的来源。已证实的无分泌细胞亚型多达30种，很可能还有更多的亚型有待发现[80-81]。大多数无分泌细胞通过GABA和甘氨酸介导的信号传递向双极细胞提供抑制反馈;但它们也可以通过非突触机制接触其他无分泌细胞和神经节细胞并向其提供反馈[81-82]，还可以释放神经调节物质，改变许多视网膜神经元和回路的兴奋性、增益、突触传递和细胞-细胞耦合等特性。它们负责视网膜的高级处理，如检测运动中的环境变化[83]、对比和模糊[84]。有关无分泌细胞功能的更多信息，请参见Webvision章节“无分泌细胞的作用赫尔加·科尔布。
许多研究表明，在无分泌细胞中发现的各种信号分子可以影响近视的发生和抑制[47,85-89]，如多巴胺[47]、一氧化氮[48]和神经肽(VIP、胰高血糖素、生长抑素和神经紧张素)[80]。毒素对无分泌细胞亚群的破坏对正常的眼睛生长和形态剥夺性近视的诱导有显著影响[63,64,90-92]。大多数已确定的无分泌细胞的功能仍有待发现，但特异性无分泌细胞衍生的信号分子对视敏化和近视抑制的贡献将在下面更详细地讨论。最有可能的是，来自视网膜的信号分子并不直接控制眼睛的生长;相反，它们被认为通过信号级联作用，通过RPE和脉络膜传递眼睛生长调节信号，然后可能释放不同的信号分子，直接影响巩膜生长[19](图16)。
图16。来自视网膜的信号不太可能直接控制巩膜的生长。相反，视网膜衍生的化学信使可能激活信号级联，产生信号的连锁反应，通过RPE，脉络膜和巩膜(箭头)移动。例如，视网膜中的多巴胺和/或一氧化氮信号可以引起光适应的变化，然后可能导致脉络膜释放视黄酸。脉络膜维甲酸的释放可抑制巩膜增殖和近视的发生。尽管图表中列出的所有分子都已被证明会影响眼睛的生长，但它们可能起作用的部位仍停留在理论层面，尚未得到最终证实。缩写:TGF-β，转化生长因子β;碱性成纤维细胞生长因子bFGF;毒蕈碱乙酰胆碱受体mAChRs;不,一氧化氮; DA, dopamine; EGR-1, early growth response protein 1 (also known as ZENK); ACh, acetylcholine; GABA, gamma-aminobutyric acid.
毒蕈碱乙酰胆碱受体、多巴胺和一氧化氮与眼睛生长的调节密切相关
毒蕈碱乙酰胆碱受体
眼睛中的毒蕈碱受体介导瞳孔收缩肌和睫状肌的收缩，睫状肌控制调节。如前所述，长期以来，人们认为抑制近视可以通过封锁适应性疲劳来实现。然而，诸如COMET(上面讨论过)等临床试验的失败，加上来自动物模型的实验证据，并不支持macr拮抗剂(阻滞剂)仅通过睫状肌麻痹来抑制近视的假设32。雏鸟可能会出现实验诱导的近视和/或对阿托品或吡氮平等药物的治疗有反应——这两种药物可以阻断毒菌碱受体[93-94]——即使它们的纤毛肌肉是由尼古丁受体控制的，而阿托品和吡氮平不针对尼古丁受体。Pirenzepine可以抑制人类近视的发展[95-97]和包括猴子[98-99]、树鼩[100-102]和鸡[94,103-105]在内的许多动物物种[25]，尽管它对虹膜和纤毛肌肉组织的影响很小[99,102,103,106,107]。最后，睫状神经的损伤不影响形态剥夺或晶状体近视的发展;睫状神经受损的雏鸟与未受损的对照组近视程度相似[108]。
这些数据在很大程度上排除了调节活动或睫状肌作为重要的眼睛生长调节器的可能性;因此，我们把视网膜、脉络膜或巩膜作为mAChR拮抗剂抑制近视的可能靶点。毒蕈碱受体存在于视网膜、RPE、脉络膜和巩膜中[109]。Fischer等人在鸡眼组织中定位了鸡mAChR的同源物(cM2, cM3, cM4)，并表明免疫反应位点存在于视网膜内(胆碱能无分泌细胞和神经节细胞)、视网膜色素上皮(RPE)和脉络膜以及睫状体[110]。树鼩[111]和兔子[112]的表达模式与鸡的表达模式相似(图17)。然而，即使有证据表明mAChR存在于眼组织中，仍然不确定究竟是哪个眼组织、细胞或受体介导了mAChR拮抗剂的抗近视作用。这些药物抑制近视的理论机制很大程度上依赖于这样一个假设，即它们阻断了通过machr的信号，但这从未得到最终证实。
图17。据报道，兔(左)、树鼩(中)和鸡(左)视网膜mAChRs的表达模式。小鸡没有m1型mAChR子类型[113]。经Strang等人许可修改和转载[112];McBrien等[111]和Fischer等[110]
事实上，大量证据表明，这是一种非视网膜或非毒蕈碱作用模式[114]。例如，只有一些毒蕈碱拮抗剂可以抑制人类近视[95,96,115-117]和动物近视[101,104,118]，而绝大多数都没有效果[104];需要高浓度的这些药物才能产生显著的效果。利用放射性配基结合和实时PCR技术进行的蛋白质和mRNA表达研究发现，在鸡[119]或树鼩[111]的视网膜或脉络膜中，任何mAChR亚型的受体密度或受体基因表达均未发生变化，即使出现了明显的近视发展。这是很奇怪的，因为可以预期，眼睛生长的显著变化应该会引起目标受体表达的变化。有趣的是，制造machr(乙酰胆碱)作用所需的神经递质的无分泌细胞似乎对致敏化、实验诱导近视的发展或阿托品介导的形式剥夺性近视的抑制并不需要[120]。这又是非常奇怪的，因为“矫形”的mAChR拮抗剂，如阿托品本身应该没有作用;它们只是阻止信号神经递质进入目标受体。因此，如果阿托品的近视抑制是由macrs介导的，那么如果乙酰胆碱的来源已经被破坏，阿托品就不能抑制近视。
这些数据支持了一些可能的理论:第一种理论是负责macr拮抗剂抑制近视的细胞不在视网膜中，而是在RPE、脉络膜或巩膜中。当将毒蕈碱拮抗剂注射到完整的眼睛中时，这是有可能的。要使一种药物对一个系统产生显著作用，它必须以一定浓度出现在受体上，以便与受体结合和激活。与有效浓度相反的是“效价”。阿托品是一种非常有效的药物;因此，它需要极低的浓度来阻断mAChR信号(1-10 nM)。如果它作用于远离玻璃体内注射部位的靶点(即脉络膜或巩膜)，则需要大浓度的药物是合理的;可能只有少量阿托品通过玻璃体扩散损失和/或被RPE和血视网膜屏障阻断而到达靶点。然而，如果目标组织(视网膜、脉络膜、巩膜)被分离出来，就应该取消对大浓度药物的要求，因为这些障碍已经被清除。一项研究检查了mAChR激动剂(刺激剂)和拮抗剂对由RPE/脉络膜/巩膜组成的眼罩的影响(体外; retina removed) demonstrated that stimulation of mAChRs by carbachol, oxotremorine, arecadinine, and pilocarpine resulted in choroidal thinning, and that pirenzepine caused choroidal thickening; atropine was not tested, and oxyphenonium had no effect [121]. Another study on the effects of atropine on isolated scleral cells found that it can slow proliferation, which would be expected if atropine inhibited myopia by directly affecting scleral growth. Unfortunately, however, because the concentrations of drugs used in these isolated tissues were very high (0.6-5 mM), neither study conclusively indicates a non-retinal origin for mAChR-control of eye growth control.
第二种可能性是，抑制近视需要高浓度的mAChR拮抗剂，因为这些药物不是作用于mAChR，而是作用于其他未知的受体。所有的药物都是“肮脏的”，或混杂的，这意味着它们可以，也将会与意想不到的受体结合;这种“脱靶”或“非特异性”结合的风险随着药物浓度的增加而增加。在抑制近视的情况下，浓度极高——高达结合所需浓度的100万倍(使用1 mM vs.需要1 nM;见上文)-是常规使用的。因此，可以毫不夸张地推测，当药物在这样的浓度下使用时，它们将以我们无法准确预测的方式发挥作用。为了确定mAChR拮抗剂是否可能“脱靶”结合，我们使用分离的人mAChR M4受体(M4)、鸡mAChR M4受体(cM4)和人α 2a -肾上腺素能受体(hADRA2A)进行了体外实验。我们的假设是，当高浓度应用时，抑制近视的mAChR拮抗剂会与hADRA2A——一种“脱靶”受体结合。我们发现，当使用与这些药物治疗小鸡模型(0.001-1 mM)近视的预期浓度相似的浓度时，近视抑制剂mAChR拮抗剂与hADRA2A结合，而不抑制近视的mAChR拮抗剂与该受体结合没有任何显著活性，或者根本没有。有趣的是，mAChR拮抗剂与M4/cM4受体结合的能力与其在雏鸡中抑制近视的能力之间的相关性非常低[104]，而mAChR拮抗剂与hADRA2A结合的能力与雏鸡中抑制近视的能力之间的相关性明显更好(图18)。
图18。mAChR拮抗剂对M4、cM4和hADRA2A抑制效力的秩序相关性，以及已报道的对雏鸡FDM的抑制能力。统计学:斯皮尔曼排序相关(非参数)。MT3:曼巴毒素-3;氧:奥芬;ATR:阿托品;他:himbacine;QNB: 3-Quinuclidinyl benzilate;TRP: tropicamide;PRZ: pirenzepine; MEP: mepenzolate; DIC: dicyclomine; n.s.: not significant. Open/coloured symbols: full myopia inhibition; partially-filled symbols: partial myopia inhibition; closed symbols: no myopia inhibition; according to previously-published research [104,118,122]. Reproduced from Carr BJ. (2017). PhD Thesis. University of Calgary [123].
更重要的是，我们的发现是关于实验抗近视配体MT3，一种从绿曼巴蛇的毒液中分离出来的多肽。最近，有报道称MT3在抑制雏鸡近视时的浓度显著低于阿托品所需的浓度(分别为2.5-10 μM vs. 1-100 mM)[122,124]。已知MT3对哺乳动物mAChR M4的选择性高于其他所有mAChR亚型[125]。因此，这些研究的作者声称，因为MT3抑制近视的浓度比阿托品低得多，mAChR M4肯定是“近视控制”受体。然而，在我们的研究中，我们发现MT3是在鸡(cM4)受体上测试的所有拮抗剂中最弱的——比在人类M4受体上的强56倍(图19)。MT3在cM4的效力与其作为鸡体内最有效的抗近视配体的地位之间的这种分离，以及MT3不仅与mAChR M4，而且与阿尔法1a -、阿尔法1d -和阿尔法2a肾上腺素受体[126,127]高效结合的事实，使人们进一步怀疑M4/cM4是介导毒菌类拮抗剂抑制近视的靶受体这一理论。
图19所示。MT3在人(M4)和鸡(cM4)毒蕈碱受体上的抑制曲线。在50%有效抑制剂量下，MT3在cM4上的效力是M4的56倍(虚线，IC50)，在鸡受体上有效地成为低效力配体;****p<0.0001，未配对t检验，双尾。转载自卡尔BJ。(2017)。博士论文。卡尔加里大学[123]。
然而，这些数据是初步的，应该谨慎解读。他们没有证明阿尔法2a肾上腺素受体在控制眼睛生长方面的作用。相反，他们否定了M4/cM4是一个可能的靶标，并提供了阿尔法2a肾上腺素受体作为众多(包括其他machr亚型)中的一个可能的选择。有一些证据表明-肾上腺素受体及其神经递质去甲肾上腺素(NE)和肾上腺素(E)在眼睛中起作用。NE和E是交感神经系统的主要神经递质，颈上神经节起源于交感神经系统。该神经节投射到眼睛，通过虹膜扩张乳头控制瞳孔扩张，通过血管收缩减少眼内血流，通过控制房水流出调节眼压[128]。少数研究在这些眼组织中发现了α肾上腺素能受体，这并不奇怪，但这些受体似乎也存在于视网膜中[129,130]。视网膜中alpha - 2肾上腺能受体的一个假设作用是它们可能参与多巴胺合成的调节[131-133]。有强有力的证据表明，多巴胺在近视抑制和调节眼睛生长方面是一种非常重要的分子(见下文)。确认这些研究，并对其进行扩展，可能有助于细化视网膜中是否存在alpha - 2肾上腺素能受体介导的信号，它是否会影响视网膜多巴胺调节，并可能确定可能参与其中的细胞类型。 Confoundingly, although there is evidence for the presence of alpha2-adrenoceptors and the enzyme phenylethanolamine N-methyltransferase (PMNT) – which converts NE into E – in the retina, there is no significant evidence that either NE or E act as a retinal neurotransmitter [133]. For now, the function and activating transmitters of the alpha-adrenoceptors in the retina remains largely unknown. Significant further investigation will be required to determine whether these receptors are a worthy target for anti-myopia therapies.
多巴胺
多巴胺可能是在调节眼睛生长方面被研究最多的神经递质之一。关于研究多巴胺和多巴胺能系统对近视影响的深入综述，请参见Feldkaemper和Schaeffel[47]的《关于多巴胺在近视中的作用的最新观点》和Zhou等人的《多巴胺信号与近视发展:关键挑战是什么》[134]。
多巴胺是一种儿茶酚胺神经递质/神经调质，在视网膜中作为光适应信号分子[135]。它是在含有酪氨酸羟化酶的无分泌细胞中合成和释放的。玻璃体内注射多巴胺激动剂与抑制眼睛生长密切相关[47,88,136-144](图20)，而在视力不受限制前注射多巴胺拮抗剂可防止近视的恢复[145]。
图20。非特异性多巴胺受体激动剂(激活剂)，阿普吗啡，通过玻璃体内和结膜下途径注射，可抑制鸡的形态剥夺性近视。经Rohrer, B.， Spira, A. W. & Stell, W. K.(1993)允许转载和修改[136]。
除了多巴胺激动作用对雏鸡近视的抑制有直接作用外，视网膜多巴胺水平及其对近视的影响对其他药物的调节也很敏感。拟胆碱剂氟磷酸二异丙基[146]和鸡体内的曼巴毒素-3[147]和树鼩体内的曼巴毒素-7 (MT7)[148]可通过多巴胺拮抗作用阻断其预防近视。有趣的是，玻璃体内注射阿托品或体外应用阿托品到鸡视网膜会导致多巴胺代谢物DOPAC水平增加，视网膜多巴胺释放增加[141]，与阿托品[48]一样，同时注射一氧化氮合酶抑制剂可阻断多巴胺对近视的抑制作用[49149]。有趣的是，多巴胺激动剂和毒蕈碱拮抗剂的作用不是相加的[142]。这使得作者认为乙酰胆碱和多巴胺可能在预防近视的共同途径的不同点起作用;对于这一假设还没有进行进一步的调查。
一氧化氮
一氧化氮(NO)是一种小分子气体，可作为视网膜中的非传统神经递质和神经调质。由于NO易挥发且化学性质不稳定，因此很难直接成像。因此，过去的研究利用NADPH-diaphorase的组织化学活性[150]和NO合成酶(一氧化氮合酶，NOS)的抗体标记来确定NO在组织中的作用定位。在鸡视网膜和脉络膜的所有主要细胞类型的亚群中都发现了nadph -复摄酶活性和免疫反应神经元NOS (nNOS, NOS-1)，并且至少有15种已确定的视网膜神经元[151,152]。NO的直接成像已经通过一种指示分子完成，该分子在与NO反应后发出荧光[153]，已被用于进一步细化各种NOS异构体的定位，以及NO可能在视网膜中发挥作用的位置[154,155]。
NO作为眼睛生长调节剂的作用的研究仍处于早期阶段，但初步结果是有希望的。NO合成的非特异性抑制剂L-NAME[156]和L-NMMA[157]导致脉络膜短暂变薄，这种变化与近视形成有关。L-NAME阻断NO合成可消除未封闭视力的拯救作用[158]，小鼠实验证实，阻断NO合成的药理作用可增加近视易感性[159];这进一步暗示NO可能是眼睛生长的“停止”信号。最后，玻璃体内注射可导致鸡视网膜和RPE中NO水平升高的药物，剂量依赖性地抑制了形式剥夺性近视的发展(图21)。
图21。外源性一氧化氮(NO)作为nos底物(l -精氨酸;l -精氨酸)或no供体(硝普钠;SNP)对雏鸡形态剥夺性近视的影响，表示为戴护目镜/药物注射眼(灰色填充层)与对侧开放/药物注射眼(纯黑色填充层)之间的均值差异。l -精氨酸(A,B)和SNP (C,D)剂量依赖性地抑制雏鸡眼屈光不正(A,C)和眼轴长度(B,D)的发展。剂量表示每次注射的药物摩尔数，每隔48小时注射3次。对照组的眼睛的屈光度和大小不受注射到护目镜的药物的影响。统计:*p < 0.05， **p < 0.01， ***p < 0.001;单向方差分析+ Tukey的事后(L-Arg)或Kruskal-Wallis + Dunn的事后(SNP);n = 6。 Reproduced with permission from Carr, B.J. and Stell, W. K. (2016) [48].
no介导的预防近视的机制有待进一步阐明。视网膜NO的增加是光适应的信号[160-163]，在强光照下视网膜NO合成增加[46]。在适应黑暗的雏鸡中，NO供体可以模拟增加光照的适应效果[164]，而NOS抑制剂可以模拟光照适应雏鸡中减少光照的影响[165]。因此，高强度的环境光照可能是防止近视的一种可能机制。此外，NO通过视网膜间隙连接抑制细胞-细胞耦合[166]，含有连接蛋白-35/36 (Cx35在小鸡)的间隙连接的解耦也与近视抑制有关[167](Teves等。[56])。
虽然我们不知道阿托品可能通过何种受体起作用，但我们知道阿托品预防近视也依赖于诱导一氧化氮(NO)。同时注射阿托品和一氧化氮合酶抑制剂(阻断细胞制造NO的能力)完全消除了阿托品对[48]雏鸡的所有保护作用(图22)。
图22。阿托品(240 nmol)、NOS抑制剂(6 nmol;L-NIO, L-NMMA)， D-NMMA (6 nmol)，阿托品+ NOS抑制剂(L-NIO, L-NMMA)或阿托品+ D-NMMA对屈光不正(A)和轴长(B)的影响;剂量表示每次注射的药物摩尔数，每隔48小时注射3次。(缩写:L-NIO: NG) - 1-Iminoethyl -L-ornithine;L-NMMA: L-NG-monomethyl精氨酸;D-NMMA: D-NG-monomethyl精氨酸。符号:星号(*):与pbs治疗效果的比较;磅数(#):阿托品治疗效果比较;插入(^):与d - nmma治疗效果的比较。 Statistics: ●●●● p < 0.0001, ●●● p < 0.001, ●● p < 0.01, ● p < 0.05; One-Way ANOVA + Tukey’s post-hoc. Data are represented as the means of the differences in values for the experimental eye minus those for the control eye, ± SD; sample sizes (n) are denoted in brackets below each column. Reproduced with permission from Carr BJ & Stell WK. (2016) [9].
许多其他分子也会影响眼睛的生长
腺苷受体和7-甲基黄嘌呤(7-MX)
7-MX是一种咖啡因衍生物，对腺苷受体有一定亲和力。最近的7-MX临床试验提供了证据，证明它可能对对抗轴性近视有用[168]。与安慰剂对照组相比，近视进展的基线率较快的儿童，每天服用含有400mg 7-MX的片剂2年，眼轴伸长和近视进展减缓。一旦7-MX治疗停止，这种近视抑制作用就停止了。7-MX预防近视的机制目前尚不清楚，但有两个可行的假设:(i)它导致巩膜硬化，阻止轴向伸长[169,170];或者(ii)它阻断视网膜和/或睫状肌中的腺苷受体，从而导致乙酰胆碱和多巴胺神经递质释放的变化[168]。
Alpha2-Adrenoceptors
最近的研究表明，α - 2肾上腺素能受体激动剂可以抑制雏鸡形态剥夺性近视[171]。玻璃体内注射高浓度可乐定(200 nmol)或胍法辛(20-200 nmol)可显著抑制屈光不正和轴向伸长的变化(图23)。这些研究很有吸引力，因为alpha - 2肾上腺素能受体激动剂溴莫尼定已经被批准用于人类，作为青光眼的治疗药物[172]。因此，将这些发现转化为临床试验比将其转化为实验配体如曼巴毒素-3要容易得多。这些数据是非常初步的，但可能产生新的抗近视疗法的药物靶点，缺乏阿托品治疗的负面副作用。
图23。玻璃体内注射可乐定(上)和胍法辛(下)对雏鸡FDM的影响。与pbs对照组相比，200 nmol可乐定、20和200 nmol胍法辛显著抑制屈光不正(a,c)和轴长(b,d)的诱导差异。2、20 n摩尔可乐定和2 n摩尔胍法辛对轴长差异无显著影响。统计:* * * * p < 0.0001, * * * p < 0.001, p < 0.05;单向方差分析+杜克事后分析。数据表示为实验眼的差异值减去对照组眼的差异值的平均值±SD;样本容量(n)在每列下面的括号内表示。转载自卡尔BJ。(2017)。 PhD Thesis. University of Calgary [123] and Carr BJ & Stell WK. [123,173].
氨基丁酸(GABA)
γ (γ)-氨基丁酸(GABA)是中枢神经系统(CNS)中抑制突触传递的主要中介物质。关于GABA在视网膜中的定位和功能的更详细的综述，请参阅之前的Webvision章节。”视网膜中的神经递质赫尔加·科尔布，以及脊椎动物视网膜中的GABAC受体作者:钱浩华。
有明显的证据表明GABA受体参与了眼睛生长的调节。每天玻璃体内注射各种各样的GABA受体拮抗剂到形状缺失的眼睛中，会导致眼睛生长减少(主要是在赤道尺寸)[174]。gabaor /C拮抗剂(1,2,5,6-四氢吡啶-4-基)甲基膦酸(TPMPA)是最有效的抗近视药物之一，该药物已被证明能显著抑制鸡[174]和豚鼠[175,176]中由眼镜引起的屈光错误、玻璃体腔深度和赤道直径。新的GABAAOr/C药物顺式-和反式-3- acpbpa也能抑制雏鸡晶状体诱导的近视，顺式形式的作用更强[177]。GABAAOr/C拮抗剂如何抑制近视尚不清楚，但可以预期，GABA在视网膜的几乎所有视觉处理机制中都发挥作用;但也有一些证据表明，特别是与视网膜多巴胺能系统相互作用[178]，以及可能对巩膜糖胺聚糖产生影响[179]。
生长因子:TGF-β、bFGF
转化生长因子-β (TGF-β)和碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)似乎以推拉的方式调节实验诱导近视时巩膜的生长。玻璃体内注射bFGF对雏鸡近视具有保护作用，而TGF-β与bFGF联合给药阻断了这一作用[180]。在豚鼠中，Chen等证实bFGF可以预防实验诱导的近视。他们还报道了在长时间(15-30天)发生光致近视的眼巩膜组织中，bFGF蛋白表达减少，而TGF-β表达增加[181]。bfgf介导的近视抑制机制尚未阐明。有人试图将bFGF与多巴胺能系统联系起来，因为bFGF蛋白含量在光照下上调，并且它与酪氨酸-羟化酶(多巴胺能无分泌细胞的细胞标记物)共定位[180]。然而，其他研究表明，这两种途径可能并不相关[88]。
肽类激素:胰高血糖素和胰岛素
胰高血糖素是一种胰肽激素，它在哺乳动物中最著名的作用是提高血液中葡萄糖的浓度;胰岛素，另一种胰腺肽激素，起着相反的作用——降低血糖水平。然而，许多(可能是所有)肠肽及其受体也由中枢和外周神经系统的神经元表达，它们可能在那里发挥神经调节作用。视网膜中的胰高血糖素阳性细胞包括鸟类和爬行动物视网膜内的一组无分泌细胞，其中约40%也是GABAergic[182,183]。鸡视网膜胰高血糖素无分泌细胞的活性在离焦反应中发生了显著变化，这是由这些细胞活性诱导转录因子、早期生长反应蛋白1 (EGR-1或ZENK)含量的变化所揭示的。正晶状体离焦，或在诱发形式剥夺性近视后去除扩散器，会导致更强和更广泛的EGR-1标记，而负晶状体离焦或形式剥夺导致很少或没有标记[184]。Egr-1的活性依赖性诱导被最好地解释为细胞去极化的一个指标，因此是一个增加的发射器释放的指标。Egr-1可能上调基因的转录，这些基因的产物在细胞活性长期增加的功能补偿中很重要，而不是直接影响被激活细胞的下游活动，如那些参与近视抑制的活动。
在小鸡中，将胰高血糖素激动剂注射到形态剥夺的眼睛中可以抑制近视的发展[185]，而注射胰高血糖素拮抗剂则可以阻止近视从清晰视力恢复[186]。玻璃体内注射胰岛素的效果相反，它是一种强效的近视剂[187]。胰高血糖素抑制雏鸡近视的发展，即使在大多数的无分泌细胞已经被神经毒素削弱，这表明(至少在雏鸡)胰高血糖素无分泌细胞可能是作用于RPE的“停止”信号的最终或接近最终输出(Beloukhina N，等)。IOVS 2005;46: ARVO E-Abstract 3337)。
在小鸡模型中这些有趣的发现与控制哺乳动物眼睛屈光发育的相关性仍然不确定。胰高血糖素在哺乳动物视网膜中的类似作用尚不清楚。到目前为止，胰高血糖素还没有在任何哺乳动物视网膜中被识别或定位;尽管胰高血糖素多肽家族的许多其他成员也存在，但它们的表达并不会在对眼睛进行形态剥夺刺激时发生改变。然而，在猕猴[188,189]和树鼩(Stell WK等。IOVS 2004;45: ARVO E-Abstract 1159)是在控制眼睛生长中发挥类似作用的合理候选者。
视黄酸
视黄酸(RA)是类视黄酸化合物家族的一员，其中还包括维生素a。视黄酸在控制眼睛生长方面在其他候选调节剂中脱颖而出，因为它的水平可双向调节，以应对相反的离焦刺激[190-193]。在鸡中，视网膜和脉络膜RA水平及其合成酶醛脱氢酶-2 (AHD2)的mRNA表达在离焦刺激下发生可预测的变化;对负离焦的反应增加，对正离焦的反应减少[192-194]。用RA合成的阻滞剂双硫仑(disulfiram)治疗形态缺失的雏鸡会引起近视抑制，但这种效果在晶状体诱导的近视反应中没有延续[194]。RA可能通过诱导巩膜细胞外基质的变化[195]或调节细胞-细胞耦合[196,197]，起到调节眼睛生长的作用。
脉络膜的变化与眼睛生长的变化相对应
虽然体内平衡生长调节信号的来源很可能是视网膜，但实验和治疗治疗可能影响其他眼组织中的任何目标——视网膜色素上皮(RPE)、脉络膜和/或巩膜。由于难以通过RPE(血视网膜屏障的主要组成部分)的闭塞连接，以及在进入细胞的过程中由于蛋白质结合和药物稀释而导致的药物损失，不太可能是单一种类的分子负责生长调节信号的传输。更有可能的是，一个级联分子可能将信号从视网膜到rpe, rpe到脉络膜，然后脉络膜到巩膜(图16)。
有趣的是，脉络膜对诱导离焦的反应是代偿性的[198]——对近视眼离焦(正镜，摘掉诱发近视的护目镜)和近视抑制治疗的反应是增厚的，而对扩散器或远视离焦(负镜)的反应是减薄的(图24)。脉络膜的方向性变化是否会导致眼生长过程中巩膜的变化——或者仅仅是最初的代偿步骤/其他机制的副产物，而这些机制本身就是主要的调节因子——仍有待确定，尽管最近一项研究的作者报告称，脉络膜厚度的变化不能预测实验诱导近视眼的眼生长变化200。然而，我们可以假设脉络膜在调节眼屈光和/或近视的病因和预防方面发挥一定作用[201]，它可能是作用于巩膜的生长调节信号的来源[202]。
图24。折光态的脉络膜调制。(A)不固定的半球形小鸡眼。一只眼为正常对照，另一只眼为近视离焦。箭头分隔脉络膜厚度。(B)眼睛后部的塑料嵌片。Ch(红色):脉络;R:视网膜。(C)眼后壁一毫米厚切片。Ch:脉络膜，箭头分隔表示正常和近视离焦眼脉络膜的相对厚度。 Reproduced with permission from Wallman et al., (1995) [198].
预防近视的人类疗法和建议
药物干预:阿托品
尽管许多神经递质/神经调质激动剂和拮抗剂已被研究其控制眼睛生长的能力，但很少有实验室发现已转化为临床治疗。使用最广泛的药物是阿托品，大约在40年前被Bedrossian[203]提倡使用，随后成为大量临床试验和科学审查的对象。2006年，Chua等发表了阿托品治疗近视(ATOM)的研究结果[96]。这是一项为期两年、全面、随机、安慰剂对照、双盲试验，346名亚洲儿童参与其中，以确定每日1%阿托品滴眼液预防近视进展的有效性和安全性。ATOM的意义在于，它是首批双盲和安慰剂对照组的临床试验之一，为阿托品治疗人类近视的效果提供了更客观的测量。结果显示，阿托品显著减少了近视屈光误差的平均进展:84%的安慰剂治疗儿童的近视进展为-0.5 D或以上，而只有34%的阿托品治疗儿童的近视进展为-0.5 D或以上(图25)。没有严重的副作用报道，但常见的副作用——畏光、眩光、过敏反应和视力模糊引起的头痛——导致一些孩子辍学。此外，有一部分儿童出现了“反弹效应”，即在停止阿托品治疗后，近视复发并发展得更快[204]。Chia等人[95]重复了ATOM研究(ATOM2)，使用较低浓度的阿托品(0.5%、0.1%和0.01%)持续两年，发现药物在较低浓度下保留了大部分疗效。报告的副作用很小，但许多儿童在高浓度时继续遭受视力模糊、结膜炎和眼睑皮炎的折磨。 The “rebound effect” was also still present in the higher-concentration treatment groups (0.5% and 0.1%) [205].
图25。1%阿托品和安慰剂对儿童近视屈光不正进展的影响超过两年。转载自Chua, W. H.等(2006)[96]。
为了解决反弹效应，该研究进行了重复，但采用了不同的治疗方案[206]。儿童分别接受0.5%、0.1%或0.01%阿托品治疗2年，然后停止治疗1年，观察是否会出现反弹。只有在至少一只眼睛的近视度数发展到-0.50度或以上的儿童才重新开始治疗，然后继续治疗两年。研究发现，在第2期结束时(无治疗期-“洗脱期”)，由于反弹引起的近视呈负剂量相关的增加，导致0.01%治疗组的效果最大。0.01%组、0.1%组和0.5%组需要第二轮阿托品治疗的儿童分别为24%、59%和68%。第二轮治疗结果证实阿托品的最有效浓度为0.01%;0.01%阿托品治疗的儿童在洗脱期反弹最少，但在治疗过程中仍然有明显的近视进展抑制(图26)。与高浓度组相比，0.01%剂量组的副作用是轻微的——只有最小的瞳孔扩张，最小的调节能力丧失，没有明显的近视损失。
图26。不同治疗组屈光误差随时间的平均变化(阿托品0.01%、0.1%和0.5%)。误差条表示1个标准差。摘自贾亚安、吕庆生、谭东(2016)[206]。
Corneal-Reshaping镜头:角膜矫正术
角膜塑形术(Ortho-K，夜间视力矫正术，角膜屈光疗法)使用透气性隐形眼镜，昼夜佩戴，白天取下，以暂时减少屈光不正。在使用者睡觉的时候，这种镜片可以重塑角膜，在早上取下，一整天都能保持良好的屈光矫正。不仅Ortho-K不需要药物或手术就能矫正近视，而且Ortho-K的临床试验也证明了Ortho-K治疗与抑制近视进展之间存在很强的相关性[207]。香港的儿童纵向角膜塑形学研究(LORIC)是一项为期两年的非随机试点研究，研究了夜间佩戴Ortho-K镜片(i)矫正近视的能力，以及(ii)减缓近视进展的能力(n=35)[208]。这项小型试点研究的积极结果促成了首个大规模、单盲、随机临床试验，名为角膜塑形术中的近视延迟(ROMIO)研究[209]，78名儿童(37名orthoo - k, 41名对照组)参加了两年的试验。在研究过程中，佩戴Ortho-K镜片的儿童比佩戴单视镜片的儿童轴向伸长明显较慢，在治疗期结束时，他们的眼睛明显较短(图27)。一些儿童(5)确实因为与配戴隐形眼镜相关的眼部健康原因退出了研究，但在Ortho-K治疗停止后，他们的视力并没有受到永久性影响。角膜塑形术抑制近视进展的机制尚不清楚，但研究表明，Ortho-K透镜可能诱发相对周围性近视，以及球差和调节幅度的增加210。然而，其他机制——如神经介导的反射控制眼伸长或角膜弯曲——尚未被排除。
图27所示。在Ortho-K组和对照组中，年幼(6-8岁)和年长(9-10岁)儿童近视进展缓慢(0.18 mm/y)、中度(>0.18和≤0.36 mm/y)和快速(>0.36 mm/y)的受试者百分比。蓝色箭头表示未经Ortho-K治疗近视快速进展的年轻近视患者的百分比(65%)，黄色箭头表示经Ortho-K治疗近视快速进展的年轻近视患者的百分比(20%)。摘自Cho, P. &张，S. W.(2012)[209]。
替代策略:高环境照度
到目前为止，研究高强度户外光对预防近视效果的人体试验非常有希望[37,39,40](图10)。把孩子送到户外是目前最不具侵略性的治疗方法。在由于空气污染或自然日照时间短而户外光照强度一般较低的国家，如加拿大或斯堪的纳维亚的冬季，或北京一年四季，可以SAD灯的形式补充阳光疗法(经批准并用于季节性情绪障碍)，这种灯的产量约为2 000-1万勒克斯，出售用于对抗季节性情绪障碍带来的抑郁症状。当灵长类动物中负责预防近视的光谱区域被确定后，这种替代方法将变得更有吸引力。
我们将何去何从?
世界正在经历“近视热潮”[2]，可行的治疗方案比以往任何时候都更加重要。阿托品被认为是我们拥有的最好的药物治疗。它是目前唯一可用的，被广泛接受和使用，尽管在治疗近视的目的上仍处于标签外。使用阿托品的支持者会声称，副作用的发生和其未知的作用机制还没有严重到可以停止治疗的缺陷。与阿托品不同的是，单视镜片不能防止近视的持续发展，而这可能导致失明，在以后的生活中出现视力问题;总的来说，儿童局部阿托品治疗已被证明是有效和相当安全的。家长应了解最常见的副作用:瞳孔扩张可能导致畏光，睫状肌麻痹导致近视障碍，过敏反应，停止治疗后反弹。还应注意的是，并非所有儿童都对阿托品治疗有反应[211]。
确定阿托品抑制近视的机制是非常必要的，因为可能会找到更好的药物。理想情况下，一种药物的局部效果与阿托品一样，但完全没有0.01%阿托品滴眼液不可接受的副作用——轻度畏光、模糊和过敏。有证据表明，macrs可能不是介导近视抑制的受体[114]，了解真正的靶点可以有效消除阿托品的三种最常见的副作用。降低所需的浓度或治疗频率可以减轻日常使用阿托品引起的过敏反应，使用非machr特异性药物可以消除畏光和适应能力丧失，这是由已知的阿托品靶受体(machr)介导的。
回顾性研究已经完成，以确定Ortho-K透镜佩戴的安全性和有效性;然而，尽管透气性Ortho-K镜片已被确定为相当安全[207,212]，但仍建议谨慎使用。可能需要长期使用这些镜片，这可能会增加微生物角膜炎的风险，停止使用已导致反弹效应，类似于在近视药物治疗中看到的反弹效应[204,205,210]。最近，有一项研究将阿托品(0.01%)和Ortho-K的抗近视效果结合起来。作者报告称，联合两种疗法的效果明显优于单独的Ortho-K治疗[213]。长期研究角膜重塑镜片的安全性和有效性至关重要;在使用每天数小时对角膜细胞施加大量物理压力来改变眼睛形状的隐形眼镜时，是否能保持整体的眼睛健康还有待确定。
户外光疗法可能是近视的理想治疗方法。不仅鼓励孩子在户外玩耍，对抗其他主要的健康问题——如儿童肥胖、青少年糖尿病和抑郁症——而且，与其他可用的近视治疗方法相比，光疗法很少或没有严重的健康问题或副作用。通过佩戴防UVA/ uvb的太阳镜和防晒霜，可以避免暴露在潜在有害的紫外线辐射下。替代光源，如商业上可买到的SAD灯不含紫外线辐射，在动物模型中已被证明在预防近视方面几乎同样有效。如果对非人类灵长类动物的进一步测试以及随后的临床试验证实长(而不是短)波长的可见光是可以保护人类免于近视的，因为蓝光可能对视网膜有害[214]，那么这种方法似乎特别有前途。
虽然我们已经在确定可能的近视治疗方法方面取得了重大进展，但在我们完全了解调节眼睛生长的体内平衡机制之前，还有很多工作要做。关于视觉反馈调节眼睛大小的新发现可能会为近视的治疗带来新的选择，并进一步加深我们对人眼发育和视敏化的基本机制的理解，视敏化是视网膜中视觉处理的一种鲜为人知但非常重要的功能。
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关于作者
Brittany Carr于2011年以优异成绩毕业于卡尔加里大学健康科学学士课程，并于2017年4月在加拿大阿尔伯塔省卡尔加里大学卡明医学院获得神经科学博士学位。在William K. Stell博士和Morley D. Hollenberg博士的指导下，她的博士研究关注于调查阿托品介导的近视抑制的信号机制。通过研究阿托品和其他抑制近视的毒碱乙酰胆碱受体(mAChR)拮抗剂的药理学行为，她成功地证明了阿托品的近视抑制可能不是由mAChR控制的，而是其他一些未知的靶受体或途径，可能涉及阿尔法2a肾上腺素受体。她目前是英属哥伦比亚大学黄斑研究中心(温哥华，BC，加拿大)的视网膜退化研究博士后。
Bill Stell自1980年以来一直是卡尔加里大学卡明医学院的细胞生物学和解剖学教授。1961年，他以动物学高级荣誉毕业于斯沃斯莫尔学院，1966年获得解剖学博士学位，1967年获得芝加哥大学医学博士学位。随后他在国家卫生研究院，国家卫生研究院，博士的实验室工作。小托马斯·g·史密斯，K.C.·理查德森，亨利·g·瓦格纳，M.G.F.福尔特斯。1972年，他在加州大学洛杉矶分校的朱尔斯·斯坦眼科研究所工作了8年，最终在阿尔伯塔省卡尔加里大学的神经科学领域找到了归宿。比尔最初以对鱼视网膜中高尔基细胞浸润神经元的EM的开创性研究而闻名，最近他开始对近视的视网膜起源感兴趣。从那时起，他获得了优秀的博士学位。像卡尔博士这样的学生在理解视网膜在引起和预防近视中的作用方面做出了许多不同的贡献。