格里高利·s·哈格曼、凯伦·盖尔斯、林肯·v·约翰逊和唐·安德森著
1.介绍。
老年性黄斑变性(AMD)是导致世界范围内老年人失明的主要原因，是一种影响视网膜中央区域的双眼疾病，称为黄斑。黄斑因黄叶素沉积而得名(参见《简单解剖学》章节)，位于视盘的颞部，以颞上、颞下血管弓为界(图1)。虽然黄斑只占视网膜面积的4%，但它负责大部分有用的光视觉。中心凹位于黄斑中心(图1，星号)，直径约为2毫米。在活体眼睛中使用眼相干断层扫描技术，在垂直切面上可以很好地看到中央凹(图2)。中央凹包含密度最高的锥体感光细胞，是视网膜中唯一能达到20/20视力的区域。黄斑几乎占整个视野的10%。因此，该区域的病变会对视觉功能产生重大影响。
 图1所示。老年病人的正常黄斑。星号代表中央凹的位置，它直接位于视觉轴上。黄斑(框状区域)，适合高视力，位于视神经的颞(箭头)。直径约6毫米，以中央凹为中心。血管拱用箭头表示 |
 图2所示。正常黄斑的眼相干断层图。凹陷的中央区域(箭头)代表中央凹，对应图1中的星号。Ret,视网膜 |
AMD对老年人群及其家庭的身心健康有着巨大的影响。1990年以前，各种形式的AMD通常被称为“老年性黄斑变性”或SMD，这反映了这样一个事实:与AMD相关的视力下降在晚年表现出来，大多数受影响的人都希望享受退休活动并保持独立。相反，数百万AMD患者的双侧中央视力下降，以至于他们不能开车，不能读报纸，不能做饭，不能享受娱乐活动。对于许多患者来说，与AMD相关的视力损害意味着失去独立性、抑郁、增加的经济担忧，以及在他们可能遭受其他衰弱疾病时需要适应视力下降(1-5)。
社会付出的代价现在才被意识到。最近对澳大利亚AMD的一项分析预测，该疾病每年花费26亿美元(6)。预计到2025年，这一数字将增长到65亿美元，在未来20年里，总花费将达到590亿美元。在同一时期内，一种仅能将病情进展降低10%的治疗将为澳大利亚节省57亿美元。美国缺乏类似的分析，但考虑到美国的人口结构和更高的医疗成本，预计成本将高出20倍。
临床上，AMD分为非渗出型“干性”或萎缩型和渗出型“湿性”或新生血管型。更严重的视力丧失通常与“湿型”视力丧失有关，大约15%的AMD患者会出现这种情况，但在AMD的法定失明中，高达20%是由于“干型”视力丧失(7)。
2.AMD的临床方面。
AMD的临床表现
虽然尸检研究已证实中年时视网膜、视网膜色素上皮(RPE)、绒毛膜毛细血管和脉络膜中与AMD相关的组织学和超微结构改变，但该疾病通常在55岁(10岁)之前没有临床表现。AMD通常被认为是一个从萎缩性或“干性”AMD(图3和图4)到新生血管“湿性”AMD的连续过程，大约10% - 15%的AMD患者最终发展为湿性AMD。偶尔没有干性AMD体征的患者会以渗出性改变作为该病的第一表现。“干性”AMD的典型临床表现是视网膜色素破坏和黄斑(图3、4和5中黄色的小沉积物)。Drusen可能是小的“硬”(边缘离散的小)或“软”(边缘模糊的大)(图3、4和5)。它们位于RPE和邻近的基底膜复合物Bruch’s membrane (BM)之间(见图13-16)。干性AMD也可观察到地理萎缩(GA)和RPE变化(图7)。已经开发了几种分类方案，根据黄斑的数量和大小、GA的数量和黄斑色素变化的程度对干性AMD进行细分(25-28)。
 图3。早期干性AMD患者彩色眼底照片。黄斑区(箭头)可见RPE色素破坏，在此区域(椭圆形)下方可见大量小硬膜(直径< 63微米)。 |
 图4。干性AMD患者彩色眼底照片。黄斑区可见大量中、小脓肿(卵圆形)。 |
当观察到AMD的征象，特别是怀疑有渗出性改变时，通常使用荧光素钠染料进行血管造影。
图6所示。干性黄斑变性患者眼底彩色照片，显示大量大的(>125微米直径)钙化结节主要沉积在中央凹周围和副中央凹区域。在中央凹区有较小的疣状突起(星号)。
干性AMD的自然病程是渐进性的，视觉功能的逐渐丧失可能会持续多年。许多干性AMD患者是无症状的，不知道疾病。在10-15%的干性AMD患者中，恶化更为迅速和广泛，他们因地理萎缩而严重失明。
大约10-15%的患者病情发展为“湿性”或新生血管形式。未经治疗，湿性AMD的自然历史进一步发展到称为盘状瘢痕的瘢痕阶段。这一过程通常持续数月，通常会在黄斑下形成4-8毫米直径的纤维性瘢痕，并伴有中心暗点，导致一只眼严重的中心视力丧失(图11)。一只眼发生新生血管性AMD的患者，另一只眼每年发生新生血管性AMD的累积风险为4 - 12%。因此，双侧中心视力丧失的风险在新血管性疾病患者中很高(30)。
渗出性或“湿性”AMD的名称意味着液体、渗出物和/或血液存在于神经视网膜和RPE之间的细胞外间隙(即视网膜下间隙)和/或在RPE脱落的情况下，存在于RPE和Bruch膜之间(即亚RPE间隙)。
与渗出性AMD相关的新生血管组织通常被称为脉络膜新生血管(CNV)，因为它起源于正常的脉络膜毛细血管，并通过Bruch膜的裂缝延伸至视网膜下或rpe下间隙。有时多个软疣融合形成大的色素上皮分离(PED)，这代表视网膜下的视网膜色素上皮升高(图10)。与pedd相关的新生血管在临床上或使用荧光血管造影术难以显示;因此，治疗困难(29)。
以下是湿型AMD晚期患者的不同视网膜图片。图8显示了一个典型脉络膜新生血管(CNV)患者的彩色眼底图(a)和早期(b)和晚期荧光素血管造影(c)。黄斑区域内(a)可见视网膜下血液和液体(箭头示边缘)。血管在早期血管造影术中呈花边状(星号)。晚期血管造影可见明显的荧光素渗漏(星号)，高荧光边缘不清晰(白色区域)。
图8眼底彩色照片(a)，早期荧光素血管造影(b)和晚期荧光素血管造影(c)。箭头示黄斑病变边缘。注意早期血管造影显示血管呈花边状(星号)
图9显示了一组来自隐蔽性脉络膜新生血管患者的类似眼底图片。单个小点状出血区域(箭头)和一圈渗出物(箭头边缘)比典型CNV更明显。与典型CNV早期观察到的不同，该患者在早期的血管造影中有轻微的高荧光。晚期血管造影可见斑点状黄斑高荧光(图9c)。
图9隐匿性脉络膜新生血管患者的彩色眼底照片(a)、早期荧光素血管造影(b)和晚期荧光素血管造影(c)。单个小点状出血区域(星号)和一圈渗出物(箭头所示边缘)
在图10所示的病例中，患者患有黄斑色素上皮脱落(PED)。图10a晚期血管造影可见多叶高荧光病灶，边界清晰(箭头)。图10b所示的OCT与正常的中心凹OCT(图2)相比，视网膜和视网膜色素上皮层从Bruch膜和脉络膜上突起，呈水疱状。
最后一位患者(图11)显示了前三例患者黄斑病变的终末期(图11)。彩色眼底照片显示患者为终末期(瘢痕性)渗出性AMD。大的盘状疤痕(箭头)覆盖整个黄斑区域。这样的病人的那只眼睛几乎是完全瞎的。
图11终末期(瘢痕性)渗出性AMD患者眼底彩色照片。可见覆盖黄斑区域的大盘状疤痕(箭头)
3.AMD的病理。
概述
直到最近，AMD的大部分研究和治疗方法的发展都集中在晚期新生血管事件上。目前还没有明确的AMD发病和发展顺序，因此无法在早期阶段对其进行监测和治疗。此外，AMD不同临床表型的病理相关性仍然不甚了解，并且缺乏准确模拟该疾病特征的动物模型。尽管如此，最近的发现开始为早期AMD相关的细胞事件、遗传因素和生化过程提供了更清晰的图像。这一新的信息将显著加快这一毁灭性疾病的临床有效诊断和治疗方法的开发。
早期AMD的形态学相关
从组织病理学的角度来看，与AMD相关的最早可检测到的变化发生在黄斑视网膜与结缔组织和血管底层之间的界面，即脉络膜(66-70)。在这个位置有棒状和锥状光感受器的外段、视网膜色素上皮(RPE)细胞、一层基膜复合物Bruch’s membrane (BM)和脉络膜毛细血管床或脉络膜毛细血管(图12,13，脉络膜的BV)。
图12脉络膜-视网膜-视网膜界面光镜图像。黄斑脉络膜(CH)与血管(BV)、视网膜色素上皮(RPE)和神经视网膜(R)的正常解剖关系;这部分直接穿过中央凹
早期黄斑变性的初步临床诊断是基于看到黄斑(疾病的标志指标)和/或黄斑色素变化。Drusen看起来像视网膜上的黄白色斑点(图3-7)。它们是位于视网膜色素上皮(RPE)基板和含有弹性蛋白的Bruch膜的内层胶原层之间的细胞外沉积，如图13(71)的示意图所示;正常的视网膜脉络膜界面与异常的脉络膜界面比较。图14为视网膜的实际组织学切片，可见脉络膜和Bruch膜之间有脉络膜。
 图13正常视网膜和AMD视网膜的脉络膜- rpe -视网膜界面示意图。绒毛膜- rpe界面未受影响(上)和受影响(下)。大多数早期amd相关的细胞外病变，包括水肿、基底层沉积(BLamD)和基底线状沉积(BLinD)，都是沿着这个界面形成的 |
 图14所示。早期AMD的组织学切片显示RPE和Bruch膜之间形成了drusen(星号) |
Bruch膜由弹性蛋白核心组成，其两侧为胶原层和基板(见图13)(76-79)。人们普遍认为，RPE和Bruch膜的屏障特性限制了细胞的迁移，特别是新血管组织从脉络膜侵入视网膜下间隙。我们对Bruch 's膜的分子组成、通过它发生的分子流量以及在正常老化和AMD中维持它的稳态机制的理解仍然是初级的(80)。
AMD和Bruch膜结构异常之间的联系已经在许多组织病理学研究中被证实。典型的Bruch膜缺陷被描述为与钙化相关的破碎或破裂(81-85)。Bruch膜上其他与年龄相关的变化的典型特征是;a)两层胶原逐渐增厚;b)胶原蛋白和弹性蛋白的修饰和变性;c)晚期糖基化终产物、非胶原蛋白和脂质水平升高;d)几种亚rpe矿床的积累(图13)(86-95)。也有研究认为，由于疏水性增加、通透性降低以及脉络膜和RPE之间的营养交换受损，Bruch膜中与年龄相关的异常最终导致光感受器退化。在功能上，这种变化导致布鲁赫膜的水力导电性随年龄呈指数下降(96-99)。对于AMD患者的Bruch膜水传导率的变化，我们所知甚少。
有人提出，Bruch膜的地形变化可能使黄斑更容易从脉络膜血管系统中生长新血管，这是新生血管性AMD的特征。形态学测量数据显示，在所有年龄(100岁)的个体中，黄斑区Bruch膜的弹性层较中周薄3-6倍，密度较中周薄2-5倍。黄斑中的弹性蛋白纤维破坏也可能在新血管事件的启动中发挥关键作用，因为弹性蛋白降解肽具有高度的血管生成和巨噬细胞招募活性(101,102)。
 图15 Drusen(星号)，形成于RPE和Bruch膜之间 |
 图16所示。广泛积累的BLamD(星号)也是常见的RPE和Bruch的膜 |
除了drusen外，在rpe脉络膜界面的细胞外环境中，也有基底层流沉积(BLamD)和基底线状沉积(BLinD)堆积(图13、15、16和17)。这些是根据它们的形态外观和位置确定的。这两种类型的沉积物已被许多研究者认为与AMD的发病机制有关(103)。中性脂质(包括酯化胆固醇)、载脂蛋白B和E在老年献血者和有AMD病史的献血者的眼部drusen中丰富(88,94,104 -107)。
图17脉络膜-视网膜-视网膜界面的光镜图像。新的脉络膜血管位于rpe下间隙和视网膜下间隙(箭头)
堆积在RPE基质膜及其基膜之间的基底层沉积(图13、15、16和17)似乎与AMD无关，也不能“诊断”AMD。然而，黄斑BLamD与渗出性AMD、盘状瘢痕和视力丧失之间存在密切关系(74,84,108 -115)。blamd样沉积物也见于其他黄斑病变，其临床表现与AMD相似。这些疾病包括Sorsby眼底营养不良、晚发性视网膜变性(LORD)、成人黄斑中心色素上皮营养不良和Malattia leventinese(116)。BLamD的分子组成和起源尚未确定(117-119)，但其形态与长间距胶原蛋白惊人的相似。电子显微镜显示其条带模式与VI型胶原相匹配(120)。
电子显微镜更详细地显示了AMD脉络膜RPB界面的变化。图18和图19显示正常的视网膜脉络膜界面(图18)，与之相比，异常的amd样情况在该界面处形成了水肿(图19)。
 图18正常供眼rpe脉络膜界面透射电镜图 |
 图19所示。AMD供体眼的透射电镜照片。单个drusen (D)位于RPE基板(箭头)和Bruch膜(BM)之间。 |
BlinD位于RPE基板和Bruch 's膜弹性层之间(图20)。盲眼的主要成分是一种独特的膜状碎片，被认为主要由含有中性脂质的脂蛋白颗粒组成，包括酯化胆固醇。很可能，盲起源于局部眼部来源(如RPE细胞)(121)。最初，Sarks和他的同事(122)将BLinD描述为不同直径的脂类囊泡。
图20电子显微图显示BLamD(星号)聚集在RPE的基面和基板之间(箭头所示)，而在AMD病例中，BLinD位于Bruch’s膜的最内侧
我们认为AMD眼黄斑常出现的色素改变是由于高度黑化的RPE细胞发生退行性改变所致(图20)。这一概念得到了广泛的接受，因为大多数早期临床症状和组织病理学改变都局限于这一细胞层(123-126)。人们早就认识到，RPE对从循环到神经视网膜的离子、营养物质和代谢物的运输至关重要，反之亦然(127)。如果Bruch膜的RPE界面被破坏，来自脉络膜的血管就会生长到这个空间(图21)。
一个可行的RPE对于正常的感光细胞代谢和视觉周期的功能也是必不可少的。因此，RPE变性同时伴有光感受器变性并不奇怪。黄斑的RPE功能障碍，无论是否是由局部环境损害和/或遗传缺陷引起的，都会对覆盖的光感受器产生深远的影响，从而影响中央视觉。然而，引起RPE功能障碍的损伤的性质尚未确定，尽管多年来提出了各种假说，包括遗传因素、缺血、氧化应激、吞噬细胞过载、香烟烟雾、脂fuscin毒性，以及最近的微生物感染(128-134)。
图21电子显微图显示晚期AMD患者脉络膜新生血管(星号)位于BM和一层BLamD(矩形)之间。RPE，视网膜色素上皮;BM,布鲁赫膜
绒毛膜毛细血管也被怀疑在AMD的病因学中发挥作用。绒毛膜毛细血管的密度和直径随着年龄的增长而减小，这种减小在AMD患者中更为明显。整体损失在地理萎缩区域表现最为明显(135,136)。
4.早期AMD的生理学。
有大量证据表明早期AMD涉及光感受器，特别是在那些黄斑区有软的或大的鼓膜的患者(137-145)。在早期AMD患者中，包括视力正常的患者(140146 -151)，对比敏感度、光应激后的恢复速度、中央凹视网膜电图(ERG)反应的振幅和潜伏期以及暗适应都受到不利影响。图22显示AMD患者黄斑区多灶性ERG反应(见临床ERG章节，多灶性ERG)。中央凹的响应振幅降低。在三维图(图23)中可以看到，与正常视网膜的响应特征峰相比，中央凹区域是平坦的，表明没有锥体活动。
 图22。年龄相关性黄斑变性(AMD)患者的多焦ERG记录。注意中心凹所在的中枢反应振幅大大降低 |
 图23所示。与正常患者相比，AMD患者的多焦ERG记录转化为黄斑区域的3d地图。AMD患者中央凹无反应 |
研究表明，受drusen影响区域的光感受器细胞表现出形态学(图??)和生化的退化迹象，包括突触相关蛋白的表达减少和应激反应分子的表达增加。也有与德鲁斯相关的光感受器细胞密度降低，因此表明光感受器的退行性变化最终导致细胞死亡(152,153)。
5.炎症和AMD。
最近对德鲁森分子组成的研究表明，局部炎症是AMD发病的关键因素(154-160)。Drusen含有大量与炎症过程或其后果相关的蛋白质(106,161-164)。特别是，许多这些蛋白质与补体级联及其调控有关。drusen和亚rpe空间中的一些蛋白成分是激活的补体成分和与膜攻击复合物(MAC)组装相关的片段(166,165 -168)。其他drusen成分包括vitronectin(161)、clusterin、补体受体1 (CR1)和膜辅因子蛋白(MCP-1)(164)都是已知的补体调节蛋白。还有一些包括已知的补体级联激活因子，如胆固醇(169)、c反应蛋白(155)和淀粉样肽淀粉样蛋白b(153,170)。金属锌是一种淀粉样蛋白b结合分子，也是drusen组分(171)。这一组成特征构成了结论的基础，即脓肿是布鲁赫膜水平的慢性局部炎症的表现。
6.补体系统和AMD。
可以通过激活它们的“触发器”来区分三种补充路径。1)抗原-抗体结合触发“经典途径”。2)与入侵病原体结合的碳水化合物残留物会触发“凝集素途径”。3)低水平的自发激活被称为“过渡”，是“替代途径”的特征。这种持续的背景激活水平被存在于许多细菌、病毒表面的无处不在的成分以及存在于香烟烟雾中的成分迅速放大。
补体因子H，补体替代途径和AMD
因子H是“替代途径”的主要可溶性抑制剂，和大多数补体成分一样，肝脏负责80-90%的因子H蛋白合成(190-192)。我们现在知道，编码H因子的基因变异在人患AMD的易感性中起着核心作用(见下文)。所有现有的数据都与Bruch’s膜水平补体替代途径的不受控制激活是drusen形成过程中的关键因素，也是AMD发病的主要促成因素的结论一致。
虽然肝脏负责大部分的循环因子H，眼睛也有能力产生它，以及其他补体成分。不出意料，因子H蛋白也是drusen的一个分子组成部分(193)。它与配体C3b(补体途径组分)共定位于含有淀粉样蛋白b的drusen内的亚结构球，进一步表明这些结构是候选补体激活剂(170,194)。因子H和MAC共同分布于脉络膜和脉络膜之间的交界区。最后，因子H和C5b-9 (MAC)免疫标记在黄斑中比在同一只眼睛中来自更多周边区域的组织更强烈(Hageman和Mullins，未发表)。
基于我们的研究(155,195)和其他人的研究(157,196)，我们提出了AMD病理生物学的工作模型。在该模型中，RPE萎缩和随后在亚RPE空间沉积的细胞碎片被解释为局部促炎“播种”事件，导致RPE脉络膜界面先天免疫系统的激活。补体攻击反过来又会引起黄斑细胞和组织的显著旁观者损伤，从而使它们更容易发生RPE萎缩、光感受器变性和CNV。(有兴趣的读者可以在riclin和Lambris 2007年发表的一篇论文中看到显示互补级联工作方式的图表)(247)。
7.AMD的分子遗传学研究。
概述
AMD通常被认为是一组复杂的、由多种危险因素汇聚而成的迟发性疾病(197,198)。根据目前进行的大多数AMD流行病学研究，家族史是一个一致的危险因素。家族聚集性研究表明，高达25%的AMD病例中有基因的贡献(199)。双胞胎研究也支持该疾病的遗传基础，同卵(同卵)双胞胎早期和晚期发病的临床特征(皮疹和色素改变)的一致性大约是异卵(异卵)双胞胎的两倍(200,201)。
对AMD大家庭的全基因组连锁分析已经确定了许多与AMD相关的染色体位点(202-210)。最一致的发生在染色体1q31(211)。15-40%的多重AMD家族在1q31区域(205)分离出一种疾病基因。对该区域的进一步分析显示，在一个AMD家族成员以及一些散发性AMD病例中，fibulin-6基因的104外显子(FBLN-6)存在等位变异。其他一些候选基因也与AMD有关。然而，这些结果大部分还没有在后续的研究中得到验证。这些基因包括ELOVL4(213)、VEGF、VLDLR和LRP6(214)、FIBLN5(215)和TLR-4(216)。
相反，载脂蛋白E (APOE)基因的e4等位基因一直被证明对AMD具有保护作用(217-219)，而e2等位基因似乎影响进展并导致更早的发病年龄(219)。ABCA4也增加了AMD的发病风险(220)。
2005年初，四个研究小组分别报道了基因编码补体因子H (CFH)中的常见变异[单核苷酸多态性(SNPs)]与AMD的易感或保护有关(193,221 -223)。拥有一个CFH单倍型基因拷贝的个体，其罹患AMD的生命期风险会高出2-4倍，而拥有两个拷贝的个体，其生命期风险会高出5-7倍。单倍型分析显示CFH基因中的一个SNP可以占到人群中AMD病例的50%，全球范围内这一数字接近5000万。随后，在美国(213,224)、冰岛(225)、英国(226)和法国(227)的其他队列中，后续报告证实了这些发现。有趣的是，日本人群中主要的CFH风险单倍型似乎与其他人群中报道的不同，尽管保护性单倍型是相同的(228)。
2006年初，一项研究表明，另外两个补体相关基因的等位变异，因子B (BF)和补体成分C2与AMD相关(229)。这些是位于6p21染色体上500bp的同源基因，都位于主要组织相容性复合体(MHC) III类区域。BF是补体替代通路的一个组成部分，而C2是经典通路的一个组成部分。这两种变异加在一起可占患AMD风险的近74%。近75%的AMD患者完全没有这3个基因的保护单倍型;而56%的对照组拥有至少一个保护性CFH或BF单倍型副本。在AMD病例中，CFH基因位点单独具有约60%的风险和65%的保护作用。
除了1q31位点外，在AMD(211)最近的几项研究中，也发现了10q26染色体上的一个区域，其规模与CFH Tyr402His变体类似。该位点的相关候选基因为PLEKHA1 (pleckstrin同源结构域，family A, member 1)和LOC387715基因(231)。随后的一项研究得出结论，LOC387715的SNP rs10490924是最可能的amd易感等位基因(232)。第三项研究发现LOC387715基因的一个编码变化是一个显著的等位基因，该等位基因导致丙氨酸在假设蛋白质的69号位点上非同义替换为丝氨酸。此外，LOC387715变异与吸烟史之间也有显著的统计学关系(233)。到目前为止，还没有发表的证据表明LOC387715基因产物在RNA或蛋白质水平上表达;也没有任何迹象表明它可能的功能性质。
8.治疗AMD。
AMD的分子发病机制直到最近才开始被阐明。因此，对AMD的治疗方法对大多数患者的益处有限也就不足为奇了。治疗干预措施几乎完全集中在渗出性“湿”型AMD患者，约占AMD患者人群的10%，因为它是最衰弱和进展最快的疾病形式。直到最近，这种治疗方法对“湿性”AMD患者的疗效还不到50%，因此对所有AMD患者的疗效还不到5%。研究延缓“干性”AMD发作或进展的治疗方法，或延缓从“干性”AMD向“湿性”AMD的转化，已经被证明是更加困难的。这是由于长期的研究持续时间和大量的参与者需要获得有意义的统计结果。
在过去的30年里，流行病学研究反复确认了AMD的四个危险因素:年龄、吸烟、体重指数增加和遗传(10,31,32)。这些相同的研究对膳食抗氧化剂补充和脂肪摄入的作用产生了相互矛盾的信息。1992年，年龄相关性眼病研究(AREDS)组开始纳入一项前瞻性、多中心、随机对照研究(33)。入选AREDS的患者有轻度、中度或重度双眼干性AMD，或单眼渗出性AMD。这项研究试图确定抗氧化治疗是否可以防止视力下降，减缓干性AMD的进展，或防止从干性AMD向湿性AMD的转化。AREDS研究的6.3年随访结果于2001年发表(33)。研究结果表明，每天服用15mg β -胡萝卜素、500mg维生素C、50mg维生素E、80mg锌(氧化锌)和2mg铜(氧化铜)的抗氧化治疗在延缓晚期干性AMD的进展和减缓从干性AMD向湿性AMD的转化方面优于安慰剂。具体来说，与安慰剂组相比，服用上述抗氧化剂组合的AMD进展到晚期的比值比降低到0.72。在温和型AMD中没有证明抗氧化补充剂的益处。然而，由于早期的AMD往往持续多年，很有可能这项研究设计的时间不够长，不足以证明对轻度AMD患者有好处。
另一种治疗方法是激光治疗有水肿的眼睛。三个前瞻性试验，脉络膜新生血管预防试验(CNVPT)，并发症的AMD预防试验(CAPT)和预防治疗年龄相关性黄斑变性试验(PTAMD)，评估了光黄斑网格激光在降低有drusen眼发生CNV风险方面的有效性和安全性。CNVPT和CAPT使用氩气激光器，PTAMD使用810 nm二极管激光器(34-36)。在CNVPT和PTAMD研究中，网格激光治疗增加CNV的风险。因此，如果对眼有CNV，不建议对有drusen的眼睛行网格激光治疗(36,37)。最近的PTAMD双侧drusen研究结果报告，经过3年的随访，治疗眼与对照组相比，CNV的发展没有减少，但视力增加了4个字母(38)。更大的CAPT研究正在进行中，但在双侧鼓膜的情况下，一只眼睛的治疗接近完成5年的随访。在CAPT研究的结果已知之前，预防性激光治疗双侧水肿不是一个推荐的治疗方法。
渗出性AMD的治疗已经从20世纪80年代早期到中期的热激光光凝，到2000年开始的CNV的光动力治疗，最近的是抑制血管生长因子。黄斑光凝研究(MPS)对AMD的三年研究结果于1986年发表。它证明了位于中心凹200到3000微米之间的“中心凹外”CNV的益处(图24)。随后的MPS研究分别针对中央凹旁(距中央凹1 - 200微米)的CNV和中央凹下CNV，显示了激光治疗相比不治疗的优势(图24)。(39-41)。
然而，即使在CNV成功消除的眼睛中，视力丧失也是常见的(42)。此外，CNV离中心凹越近，视觉效果越差，即使在最初对治疗有反应的患者中，复发率也越高(43)。1993年，Freund和同事证明，只有13%的渗出性AMD新患者(或约1.3%的所有AMD患者)符合基于MPS的热激光治疗标准(44)。
在20世纪80年代末到90年代中期，人们对玻璃体视网膜手术治疗渗出性AMD产生了浓厚的兴趣。玻璃体切除术清除视网膜下血液和新生血管膜的成功率不同。试验设计不规范，结果相互矛盾，缺乏长期随访。考虑到大型眼科手术的潜在发病率和费用，美国国家眼科研究所赞助了前瞻性、随机、对照的黄斑下手术试验(SST)。试验结果表明，手术并不能增加视力稳定或改善的机会，而且只有视网膜下大出血的眼睛才能防止严重的视力丧失。黄斑下手术也有发生孔源性视网膜脱离的风险。考虑到这些结果，以及使用抗VEGF药物的微创治疗(如下所述)的出现，已经不再推荐渗出性AMD进行黄斑下手术，可能除了黄斑下大出血的特定病例(45,46)。
其他已在小型试点试验中研究过的手术方法包括黄斑易位(Machemer和Steinhorst, 47)，以及后来由deJuan(48)提出的限制性黄斑易位。前一种技术涉及产生完全视网膜脱离，而后者仅限于部分视网膜脱离。这两种技术都涉及到将黄斑视网膜从CNV区域转移到视网膜色素上皮被认为更健康的位置。虽然试点试验表明，这些疗法对一小部分患者有好处，但近年来，侵入性较低、适用范围更广的药物治疗渗出性AMD的出现，导致黄斑易位的应用频率大大降低。
图26 a) CNVM中央凹下彩色照片，仅低于之前的激光疤痕。b)术前血管造影显示一个大的、典型的中心凹下CNVM(图片来自KMG文件)
图27a)局限性黄斑脱位术后4天的外观(注意眼内仍有气泡，颞上拱桥移位较术前更明显)。b)术后4天的血管造影术显示先前的中心凹下CNVM已移位至中心凹上方。(图片来自KMG档案)
图28。CNVM黄斑移位术后4个月及后续激光治疗彩色照片。视力由术前20/80改善至20/40。不幸的是，CNVM在术后9个月复发，并伴有视网膜脉络膜吻合(图片来自KMG文件)
2000年，FDA批准了Visudyne™(维蒂泊芬)光动力学治疗渗出性AMD，主要(>50%)经典的，中心凹下CNV直径不超过5600微米。FDA的批准是基于“用光动力疗法研究(TAP)治疗年龄相关性黄斑变性”的研究结果。在TAP研究中，根据初始视力、病变大小和荧光素泄漏特征将中央凹下CNV分为亚组:入选的受试者被随机分为Visudyne(tm)或安慰剂(49)。光动力疗法(PDT)包括静脉注射光激活化合物Visudyne™，15分钟后用低能非热激光照射CNV。激活Visudyne(tm)产生单线态氧，损害CNV内皮，导致血栓形成(50)。在TAP研究中，每隔三个月平均需要3.5次治疗来消融CNV，因此这个过程是漫长的。视觉效果虽然优于任何之前的治疗，但低于最佳水平，只有67%的接受治疗的典型CNV患者视力下降少于三条线(相比之下，接受安慰剂治疗的患者视力下降39%)。1年后，16%接受Visudyne治疗的患者获得一条或多条视力，15%接受治疗的患者失去超过6条视力。在接下来的几年中，对TAP研究数据的亚组分析以及Visudyne(tm)治疗非典型CNV病变的额外试验，使其应用于其他类型的病变。然而，对于以隐匿性CNV为主的病灶，其视觉效果不如以典型CNV为主的病灶(51,52)。
如图29 - 32所示，在我们的临床中，Visudyne对PDT有良好的反应。
 图29 CNVM中央凹下毗邻地理萎缩区彩色照片 |
 图30。血管造影显示典型的中心凹下CNVM毗邻地理萎缩区 |
 图31所示。晚期血管造影主要为典型的中央凹下CNVM，并伴有最大线形直径(GLD)和PDT治疗指南 |
 图32。中心凹下CNVM的PDT治疗后，在最后一次PDT治疗后3个月无复发或显著的良好视力保留的证据 |
然而，如上所述，并不是所有的眼睛都能接受PDT治疗。下面是一张使用Visudyne进行PDT治疗的眼睛的照片，它并没有显示出明显的好处。
图33。PDT手术后眼睛出现盘状瘢痕的例子(图片来自KMG文件)
CNV的其他消融治疗包括经上颌热疗(TTT)和放射治疗。TTT利用低能量二极管激光器(810 nm)在CNV上缓慢地应用超过一分钟。TTT治疗隐匿性CNV的小型试点试验最初显示有希望，但一项随机、前瞻性临床试验(TTT4 CNV)显示无显著益处。同样，在多个小型试点试验中也对AMD的低剂量放疗进行了研究，但结果相互矛盾(53-55)。虽然目前还没有对AMD进行过明确的放射治疗的前瞻性临床试验，但近年来，这一概念已经变得不那么流行了，特别是考虑到人们对AMD的药物治疗的兴趣。
目前渗出性AMD的治疗采用周期性或眼内注射抗血管新生药物。研究涉及各种细胞生长因子，包括血管内皮生长因子(VEGF)在各种眼部新生血管过程中，已导致VEGF抑制剂、VEGF抗体和其他“广谱”抗血管生成分子的发展，抑制促血管生成细胞因子。2004年，Macugen(tm) (Pegantanib钠)是第一个被FDA批准用于渗出性AMD的VEGF抑制剂。Macugen是一种适配体，它在其肝素结合位点与VEGF-165的A亚型结合，并阻止VEGF-165与内皮细胞上的受体结合。Macugen是通过玻璃体腔注射(即注射到眼睛的玻璃体腔)，每6周注射一次，疗程长达两年。根据Macugen™研究1186例患者一年后的结果，70%的受试者接受0.3 mg pegaptanib治疗，70%的受试者视力下降少于3条，而对照组为55%。严重视力丧失(> 6条视力线)的风险从对照组的22%降低到治疗组的10%(56)。
另一种正在进行临床试验的VEGF抑制剂是雷尼珠单抗或Lucentis(tm)。Lucentis(tm)是从VEGF的A亚型抗体Fab片段中提取的。该片段阻断VEGF与内皮细胞上的受体结合，从而抑制其生物活性。最近提出了ANCHOR试验(57)。数据显示，近95%的患者在第1年接受了Lucentis(tm)(雷尼珠单抗)治疗，不仅保留了视力，而且首次有30-38%渗出性AMD患者的视力得到改善。最近发表的另一项试验比较了单独使用Lucentis和单独使用PDT，结果显示Lucentis具有更好的视觉效果。(参考:锚试验)。Lucentis(tm)于2006年6月获FDA批准用于治疗渗出性AMD。虽然最初使用Lucentis的试验使用了每月一次的玻璃体腔注射，但最近的研究表明，一些患者在2年时间内使用少于24次注射的治疗方案反应良好(Fung等人，2007)(248)。目前，研究正在确定可能影响Lucentis治疗频率和持续时间的因素。
Avastin(tm) (beclumizabab)是一种VEGF抗体，与Lucentis(tm)来自同一母源抗体，已被FDA批准用于治疗结肠癌，并作为一种“超适应症”玻璃体腔治疗AMD的药物越来越受欢迎。值得注意的是，Avastin(tm)还没有经过FDA要求的眼部应用毒性研究和对照试验(58,59)。目前正在研究的其他抗血管生成疗法包括醋酸茵曲坦(Retane，一种抗血管生成类固醇(60,61))、角鲨烯和曲安奈德(曲安奈德有引起白内障和类固醇性青光眼的显著风险)。更多的研究正在进行中，以探讨抗vegf治疗与Visudyne(tm)光动力治疗联合使用的可能性，使用的光剂量低于使用Visudyne进行TAP和VIP研究的光剂量(62,63,249)。
图34和35显示抗vegf治疗前(图34、35)和治疗后(图36)的结果。
图34。中央凹下CNVM及AMD出血彩色照片(图片来自KMG文件)
图35。上图:中央凹下早期和晚期血管造影，主要是由于AMD引起的隐匿性CNVM(图片来自KMG文件)
抗血管内皮生长因子治疗后，黄斑区明显改善，视力恢复良好。OCT扫描(图36)显示视网膜中被破坏的细胞类型被填充(图36a的孔洞被细胞占据)，神经胶质细胞反应恢复受损的视网膜(图36b和c，向上绿色条纹)。
所有抗血管生成药物的一个问题是，它们可能会对VEGF产生系统性抑制，从而可能产生心脑血管并发症，或抑制伤口愈合。这些药物的直接和长期的全身性影响，特别是那些“适应症外用药”，在很大程度上是未知的，并且很难确定在老年人群中已经容易发生血管事件。玻璃体内治疗的其他缺点包括患者不适、眼内感染(眼内炎)、视网膜撕裂或脱离，以及有晶状体患者的晶状体损伤(64)。在已发表的使用Macugen和Lucentis的试验中，眼内炎的发生率分别为0.16%/注射和1.3% - 1.4%的患者，这些研究中视网膜撕裂和/或脱离的发生率分别为0.08%/注射和0% - 0.4%。(见下文Macugen和Lucentis试验参考)在接受玻璃体腔抗vegf治疗的有晶状体患者中，通过间接检眼镜在注射过程中观察针尖，以及在注射过程中进行适当的患者准备(麻醉、教育和保证)以最大限度地减少患者突然移动的风险，可以最大限度地降低晶状体损伤的风险。有些病人单独使用表面麻醉就能做得很好，而有些病人则需要结膜下麻醉注射(249,250,251,252)。
最近关于炎症在AMD发病机制中的作用的发现(见上文)引起了人们对他汀类药物对AMD的抗炎作用的研究兴趣。关于他汀类药物对AMD发生和进展影响的几个临床人群研究得出了相互矛盾的结果(65)。因此，需要在这一领域进行更多的研究来评估疗效。
在不久的将来，渗出性AMD的治疗将可能涉及多种抗新生血管药物，可能还会减少光动力疗法的使用频率，以最大限度地发挥每种药物的有益作用，并将不良副作用的频率降至最低。在未来的研究中，抗血管生成药物的长期作用形式，需要较少的频繁给药。然而，AMD的最终治疗将在于临床前识别那些在基因上“有风险”的人，加上旨在最小化或弥补一个人的遗传易感的预防策略。
9.结论。
补体因子H是在多个独立研究中发现的第一个对AMD的发展具有显著风险的基因。这一发现，以及随后在相关补体基因BF和C2中发现的AMD相关变异，为先天免疫系统，更具体地说，补体替代途径的不受控调节，在AMD的病理生物学中发挥了核心作用提供了有力的证据。在这一点上，最有可能的情况是，遗传易感个体暴露于感染或其他触发事件，再加上补体调节功能受损，导致补体级联的持续激活、drusen的形成，并最终发展为AMD。
AMD发病机制新范式的出现为早期诊断、新生物测定和新动物模型的快速发展奠定了基础，这些新模型忠实地模拟了疾病过程的各个方面。此外，现在已经为开发新的治疗干预措施铺平了道路，旨在在“危险”个体发生脉络膜新生血管或地理萎缩之前调节补体的替代途径。
现在，很大一部分AMD病例的遗传基础已经被阐明，可以预期会有哪些额外的科学进展，以及这些新发现对AMD的诊断和治疗有什么意义?在近期内，对AMD的遗传基础的更全面的了解应该会很快出现。例如，如果额外补体成分、补体调节因子以及可能的免疫系统效应因子和炎症介质的基因多态性与AMD有关，这并不令人惊讶。其次，可以预见，与AMD相关的基因变异也会导致其他流行的年龄相关疾病，这些疾病涉及慢性局部炎症过程。例如，最近有报道称CFH Tyr402His“风险”变异与心肌梗死发生率之间存在显著的统计学关系(243,245,246)。基于这一新的遗传信息，将有可能设计出基因筛选测试，以确定哪些人在以后的生活中最有可能患上AMD。这将使临床医生能够从早期监测易感人群，并在疾病的早期阶段开发和测试新的预防治疗方法。最后，新的诊断和药理学方法的发展将加快识别替代途径的补体作为主要治疗靶点。随着我们对AMD发病机制的理解不断提高，新的诊断和治疗方法的前景也在不断改善。希望我们最终能根除AMD，并极大地改善我们老一辈人的生活质量。
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| 作者 Gregory S. Hageman博士是John a . Moran眼科和视觉科学总统教授，犹他大学Moran转化医学中心主任。他毕业于南加州大学(University of Southern California)，在那里他进行了生物学和海洋生物学的本科和研究生学习。他之前的大部分研究生涯是在爱荷华卡佛医学院，他的主要研究兴趣一直是评估与年龄相关性黄斑变性(AMD)病因相关的通路。Hageman博士是各种专业和荣誉组织的活跃成员，包括Macula Society，也曾任职于多个国家和国际顾问委员会、服务小组和审查委员会。此外，他还担任Genentech、Alcon、Pfizer、OccuLogix、Novartis、Tanox和American Home Products的顾问。Hageman博士是100多篇被推荐和邀请的出版物的作者或合著者，以及多个已发布的专利和未决专利申请。他最近被邀请向国会展示他的研究成果。他获得了抗击失明基金会的受托人奖，即罗杰·约翰逊黄斑变性奖。 |
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